201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il-] 3,0 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott termék és 0,771 g 3-amino-4-hidroxi-benzil-alkohol 20 ml abszolút etanollal készített elegyét 20 órán át 65 °C- on tartjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyes terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 55:45 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 858 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,26 (3:2 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 581 (M + l), 563,501,473,455. Elemzés a C31H40N4O7.1,25 H2O képlet alapján: számított: C: 61,73, H: 7,10, N: 9,29%, talált: C: 61,81, H: 6,86, N: 9,09%. (c) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[5-/(t-butil-dimetil-szilil-oxi]-metil/-benzoxazol-2- il)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5[/t-butil-dimetil-szilil-oxi/-metil]-benzoxazol-2-il-] 736 mg, a 7. példa (b) lépése szerint kapott termék, 380 mg t-butil-dimetil-szilil-klorid, 7,8 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,37 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 715 mg (82%) halványsárga, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,46 (2:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 695 (M + l), 679,587,563,455. Elemzés a C37H54N4O7SÍ . 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 63,54, H: 7,85, N: 8,01%, talált: C: 63,44, H: 7,75, N: 7,54%. (d) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[5-/(t-butil-dimetil-szilil-oxi]-metil/-benzoxazol-2- il)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 4-[/t-butil-dimetil-szilil-oxi/-metil]-benzoxazol-2-il-] 500 mg, a 7. példa (c) lépése szerint kapott termék és 1,22 g Dess-Martin perjodinán 5 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,068 ml terc-butanolt adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetát és 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátriumhidrogén-karbonát oldat elegye között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos fázist egyszer 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 arányú ace-29 tomhexán elegyet használunk. 448 mg (90%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,54 (2:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,18, „A” oszlop, FR = 2, 1:9 arányú víz:acetonitril eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 603 (M +1, alap), 677,635,585,460. Elemzés a C37H52N4O7SÍ . 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 63,72, H: 7,59, N: 8,03%; talált: C: 63,84, H: 7,45, N: 7,70%. (e) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l-[5- (hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil -propil]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)benzoxazol-2-il-] 418 mg, a 7. példa (d) lépése szerint kapott termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,2 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot adunk. A kapott vörös oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át 5 °C-on tartjuk. A vörös oldatot etil-acetát és 1 N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú aceton:hexán elegyet használunk. A kapott terméket gyorskromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5 arányú metanokkloroform elegyet használunk. 183 mg (53%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,52 (3:2 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,27, „A” oszlop, FR = 1,40:60 arányú víz:acetonitril eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 579 (M +1), 561,331, 225,197,91 (alap). Elemzés a C31H38N4O7.1,0 H2O képlet alapján: számított: C: 62,40, H: 6,76, N: 9,39%, talált: C: 62,23, H: 6,40, N: 9,14%. (f) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(hidroxi-metil)-be nzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolinamid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenilén-, R4= R5-S02-NH-CO-, R5= 4-klór-fenil-] 182 mg, a 7. példa (e) lépése szerint kapott termék 8 ml diklór-metánnal készített olatához 0. 140 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 293 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 113 mg, az 1. példa (o) lépése szerint kapott terméket és 66,5 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1N vizes sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist 1N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1,5:97,5:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav elegyet használunk. 77 mg (32%) halványsárga, szilárd 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
