201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B 31 32 terméket kapunk. Rf= 0,28 (5:94:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 766 (M +1), 758,592,562,421,346,328. Elemzés a C37H40CIN5O9S . 1,0 H2O . 1,0 5 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,48, H: 5,49, N: 8,29%, talált: C: 55,42, H: 5,33, N: 8,77%. 8. példa 10 (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-ben zoxazol-2-il]-karbond-2-metil-propU]-L-prolin-a mid előállítása [(I) általános képletű vegyidet; heterociklus: 5-(metoxi-karbonil)-benzol-2-il-, A= 15 CO, L= p-fenüén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5 = 4- klór-ferdl-] (a) lépés: (lS)-Benzd-oxi-karbonil-L-valil-N-[l-(hidroxi)-[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-d]metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása 20 [(XIV) általános képletű vegyidet; heterociklus = 5- (metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-U-] 5,47 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 5,10 g 4-karbometoxi-2-amino-fenol 50 ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmosz- 25 férában 3 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes ósavoldattal, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers tér- 30 méket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70 arányú acetomhexán elegyet használunk. Rf= 0,18 (35:65 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva) értékű terméket kapunk; hozam: 2,210 g. Tömegspektrum csúcsértékei: 649 (M + 29), 661 35 (M + 3), 610 (M + 2), 609 (M +1), 591,501. Elemzés a C32H40N4O8 . 0,35 CH3COOC2H5 képlet alapján: számított: C: 62,73, H: 6,74, N: 8,76%, talált: C: 62,71, H: 6,73, N: 8,67%. 40 (b) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbond-L-valil-N-[l[5-(metoxi-karbond)-benzoxazol-2-ü]-karbond-2 -metU-propU]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyidet; heterociklus = 5-(metoxikarbonil)-benzoxazol-2-il-] 45 2,70 g, a 8. példa (a) lépése szerint kapott termék és 4,62 g Dess-Martin peijodinán 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,340 ml terc-butanolt adunk, és az oldatot 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígít- 50 juk, és 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát oldat:telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat eleggyel háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket 55 gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 25:75 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 2,20 g szilárd terméket kapunk; Rf = 0,21 (30:70 arányú acetomhexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e: 635 60 (M + 29), 608 (M + 2), 607 (M +1), 374, 331,91. Elemzés a C32H38N4O8.0,50 H2O képlet alapján: számított: C: 62,43, H: 6,38, N: 9,10%, talált: C: 62,43, H: 6,24, N: 8,91%. 65 (c) lépés: (S)-L-Valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L- prolin-amid előállítása [(V) általános képletű vegyidet; heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-U-] 500 mg, a 8. példa (b) lépése szerint kapott termék 4 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,365 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk. 5 perc elteltéel az elegyet 100 ml desztillált vízbe öntjük, és diklór-metánnal háromszor exraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékre lúgosítjuk, és diklór-metánnal háromszor mossuk. A vizes fázishoz 50 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és diklór-metánnal egyszer mossuk. A szerves mosófolyadékokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 185 mg (48%) fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,22 (5:95 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). (d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenü)-szulfonil-aminokarbonil]-benzod]-L-valil-N-[l-[5-(metoxikarbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L- prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenilén-, R = R-SO2- NH-CO-,R5= 4-klór-fenil-] 185 mg, a 8. példa (c) lépése szerint kapott termék, 110 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 280 mg, az 1. példa (o) lépése szerint kapott termék 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 160 ml l-[3-(dimetU-amino)-propü]-3-etU-karbodiimid-hidroklo ridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etd-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 20:80 arányú aceton:dildór-metán elegyet használunk. 160 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,36 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 5:95 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). HPLC tR= 15,84, „A” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluorecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 648 (M + 29), 656 (M +1), 375,374,356, 355,354,352, 302, 283,260, 259,178,168. Elemzés a C38H40CIN5O10S . 1,0 H20.1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,07, H: 5,31, N: 8,03%, talált: C: 55,05, H: 5,13, N: 8,06%. 9. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbond ]-benzoil]-L-vald-N-[l-[6-(metoxi-karbond)-ben zoxazol-2-üJ-karbond-2-metil-propil]-L-prolin-a mid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fendén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5= 4-klór-fenil-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(hidroxi)-[6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus = 17
