201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B acetátban oldjuk, vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40 arányú aceton:kloroform elegyet használunk. 936 mg terméket kapunk. Rf= 0,42 (75:25 arányú tetrahidrofurán:kloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 622 (M + 29), 595 (M + 2), 594 (M +1), 505,478, 477. Elemzés a C31H39N5O7.2,0 H2O képlet alapján: számított: C: 59,13, H: 6,88, N: 11,12%, talált: C: 59,18, H: 6,35, N: 11,04%. (c) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il]-hidroxi-metil-2-metil-propil ]-L-prolin-amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-j 0,920 g, a 6. példa (b) lépése szerint kapott termék, 720 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml etanol elegyét rázógépben 4 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. 680 mg (100%) szilárd terméket kapunk. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 460 (M +1), 247, 225,198,197,196,154,125, 91. (d) lépés: (lS)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-kar bonil)-benzoxazol-2-il]-hidroxi-metil-2-metil-pro pil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)benzoxazol-2-il-, A = CO, L = p-fenilén-, R4 = RS02-NH-C0-,R5= 4-klór-fenil-] 670 mg, a 6. példa (c) lépése szerint kapott termék, 206 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 507 mg, az 1. példa (0) lépése szerint kapott termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 292 mg l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etiI-karboxiimid-hidroklo ridot adunk, és a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, desztillált vízzel háromszor, 1N vizes sósavoldattal egyszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd vizes nátriumklorid oldattal egyszer mossuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot pH= 1 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyet használunk. A kapott anyagot szilikagélen átszűrjük, és 30:70:0 és 30:70:1 —100:0:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyekkel eluáljuk. 350 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,55 (80:20:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyekkel eluáljuk. 350 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,55 (80:20:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 247, 197, 163. (e) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-27 benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-proli n-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2- il-,A= CO,L= p-fenilén-, R4 = R-SO2-NH-CO, R5 = 4-ldór-feml-] 261 mg króm-trioxid 27 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,422 ml piridint adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,5 g diatómaföldet adunk, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Az elegyhez 340 mg, a 6. példa (d) lépése szerint kapott termék 1,5 ml vízmentes dunetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az eleget 3,5 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük. (A termék kioldásához előnyösen metanolt használunk.) Ezt a műveletet még hatszor megismételjük. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 55:45:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélre visszük fel, és először kloroformmal, majd 99:1 arányú tetrahidrofurán:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélre visszük fel, és először kloroformmal, majd 99:1 arányú tetrahidrofurán:ecetsav eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot ismét gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40:1 arányú tetrahidrofurán:hexán:ecetsav elegyet használunk. 37,5 mg terméket kapunk. Rf = 0,50 (10:90:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 7,23, „A” oszlop, FR= 1, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 777 (M +1), 761, 421, 342, 341, 340, 339,192. Elemzés a C37H39CIN6O9S . 0,90 H2O . 1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 54,75, H: 5,28, N: 9,82%, talált: C: 55,07, H: 5,41, N: 9,57%. 7. példa [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-b enzoil]-L-valil-N-[l-[5-(hidroxi-metil)-benzoxazo l-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L== p-fenilén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5= 4- klór-fenil-] (a) lépés: 3-Amino-4-hidroxi-benzil-alkohol előállítása 5,25 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor 25,0 g 4-hidroxi-3-nitro-bcnzil-alkohol és 1,3 liter etanol elegyét rázógépben 23 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük, az elegyet diatomaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 0:100 és 10:90 közötti arányú metanohkloroform elegyeket használunk. 11,92 g (60%) vörös, sziláid terméket kapunk. Rf= 0,14 (5:95 arányú metanol:kloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 140 (M +1), 139,138,123,122,110. (b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(hidroxi)-[5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il]-meti l-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
