201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 475 (M + 29), 447 (M +1), 429, 348, 234,197,180,179, 178,155,150,100, 72, 70. (f) lépés: (lS)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(hidroxi)-(5- metoxi-benzoxazol-2-il)-metil-2-metil-propil]-L- prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenüén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5 = 4-klór-fenil-] 990 mg, a 4. példa (e) lépése szerint kapott termék, 330 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 830 mg, az 1. példa (o) lépése szerint kapott termék 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 470 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklo ridot adunk, és az oldatot 16 órán át -78 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-klorid oldattal, 1 N vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szuflát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:80:1 arányú aceton:kloroform:ecetsav elegyet használunk. 976 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,25 (35:65:1 arányú aceton:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 768 (M +1), 752, 751, 750, 423, 422, 421, 402, 377, 348, 330 Elemzés a C37H42CIN5O9S . 1,8 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,97, H: 5,63, N: 8,16%, talált: C: 56,14, H: 5,76, N: 7,95%. (g) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoü]-L-valil-N-[l-(5-metoxi-benzox azol-2-il)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-il-, A = CO, L = p-fenilén-, R4 = R5-S02-NH-CO-, R5 = 4-klór-fenil-] 947,6 mg, a 4. példa (f) lépése szerint kapott termék és 1,57 g Dess-Martin perjodinán 6 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,116 ml terc-butanolt adunk, és az elegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, majd 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 1N vizes sósavoldattal egyszer, végül vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 50:50:1 arányú aceton:hexán:ecetsav elegyet használunk. 703 mg szilárd terméket kapunk; Rf= 0,47 (65:35:1 arányú etil-acetát:hexán:ecetsav eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 766 (M +1), 750, 749, 748, 422,421, 329, 328, 327, 326, 249,231. Elemzés a C37H38CIN5O9S . 1,1 H20.1,1 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,26, H: 5,51, N: 8,22%, talált: C: 55,16, H: 5,20,8,08%. 25 5. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-hidroxi-benzoxazol-2-il )-karboml-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-hidroxi-benzoxazol-2-il-, A = CO, L = p-fenilén,R4= R5-S02-NH-C0-, R5 = 4-klór-fenil-] 680 mg, a 4. példa (g) lépése szerint kapott termék 5 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatához 3,55 ml 1,0 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 3 óra elteltével a reakcióelegyet etü-acetát és 1N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:98:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav elegyet használunk. 236 mg (35%) sárga szilárd terméket kapunk. Rf= 0,28 (5:94:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,75, „A” oszlop, FR= 3, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 752 (M +1), 734, 421, 377, 342, 314 (alap). Elemzés a C36H38CIN5O9S . 0,2 CHCI3 . 0,3 CH3COOH. 1,5 H20 képlet alapján: számított: C: 53,83, H: 5,20, N: 8,53%, talált: C: 53,65, H: 4,96,8,37%. 6. példa [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-b enzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-benzoxa zol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A = CO, L= p-fenilén-, R4= R5-S02-NH-CO-, R5 = 4-klór-fenil-] (a) lépés: 3-Amino-4-hidroxi-benzamid előállítása 7,73 g 3-amino-4-hidroxi-benzoesav 96 ml tionilkloriddal készített oldatát nitrogén atmoszférában 1 órán át 40 °C-on erélyesen keverjük. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szilárd maradékot 350 ml toluolban szuszpendáljuk. A reakcióelegybe 45 percig vízmentes ammóniagázt vezetünk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt acetonnal addig mossuk, amíg átlátszó szűrletet nem kapunk. Az acetonos oldatot bepároljuk, és a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 arányú aceton:kloroform elegyet használunk. 1,2 g szilárd terméket kapunk. Rf = 0,17 (60:40 arányú aceton:kloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 193 (M + 41), 181 (M + 29), 153 (M +1), 136,110. (b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(5-amino-karbonil)-benzoxazol-2-il)-hidroxi-meti l-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-] 3,81 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 1,00 g 3-amino-4-hidroxi-benzamid 28 ml vízmentes etanollal készített oldatát 2 órán t nitrogén atmoszférában 60 °C-on keverjük. Az elegyet etil-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
