201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B alapján: számított: C: 56,64, H: 5,65, N: 9,17%, talált: C: 56,97, H: 5,39, N: 8,67%. (m) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazoli l)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= p-fenilén-, R4 = R5- SOz-NH-CO-, R5 = 4-CI-C6H4-] 1,15 g, az 1. példa (1) lépése szerint kapott termék és 2,65 g Dess-Martin perjodinán 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,712 ml trifluorecetsavat adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etilacetát és 1N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves oldatot 1:1 tömegarányú telített vizes nátrium-tioszulfát oldat:nátrium-hidrogén-karbonát oldat eleggyel kétszer, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 2,5:97,5 arányú tetrahidrofurán:metilén-klorid elegyet használunk. 889 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket savas szilikagélen újra kromatografáljuk, eluálószerként 2,5:97,5 arányú metanokkloroform elegyet használunk. 701 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,47 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 65:35 arányú etil-acetát:hexán eleggyel futtatva). HPLC tR= 9,27, „B” oszlop, FR = 4,55:35:15:0,1 arányú vfz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 736 (M + l), 718,421,298. Elemzés a C36H38CIN5O8S . 1,25 H2O képlet alapján: számított: C: 56,12, H: 5,47, N: 9,09%, talált: C: 56,24, H: 5,07, N: 8,75%. Az (1) lépésben kapcsolószerként felhasznált benzoesav-származékot a következőképpen állítjuk elő: (n) lépés: 4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása Mechanikus keverővei és nitrogénbevezető csővel felszerelt, 5 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 21 metilén-kloridot mérünk be, és a metilén-kloridhoz 127,5 g tereftálsav-mono-terc-butilésztert, 70,06 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 110,04 g 4-klór-benzol-szulfonamidot adunk. A szilárd anyagokat 400 ml metilén-kloriddal mossuk be a lombikba. Az elegyhez részletekben, 10 perc alatt l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-h idrokloridot adunk; a szilárd anyagot 100 ml metilén-kloriddal mossuk be a lombikba. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. A szerves oldatot 20 tömeg/térfogat%-os vizes citromsav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 277 g (100%) terméket kapunk; a kapott észter a közvetlen továbbreagáltatáshoz megfelelő 19 tisztaságú. Rf = 0,43 (15:85 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). A terméket etanol és víz elegyéből átkristályosítva tisztíthatjuk: op.: 300 °C. (o) lépés: 4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonilj-benzoesav előállítása Mechanikus keverővei és kalcium-kloriddal töltött szárítócsővel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 1300 g trifluor-ecetsavat mérünk be. A lombik tartalmát 0 °C-ra hűtjük, és 79,5 g, az 1. példa (n) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá. A szilárd anyag kezdetben feloldódik, és átlátszó oldat képződik, majd 10-15 perc elteltével a termék sűrű csapadék formájában kiválik. Ekkor az elegy már nehezen keverhető, és a reakció teljessé tételéhez igen erélyes keverésre van szükség. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük, és 2 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Az így kapott 61,5 g (91%) terméket 1600 ml abszolút etanol és 1600 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 54 g (80%) fehér, tűkristályos, 286-288 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,7 (10:90:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). 2. példa [4-(Metil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoil]-L -valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2-metil-pro pil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyületek; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO, L= p-fenilén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5 = metil-] (a) lépés: (lS)-[4-(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonilbenzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidroxi-me til-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XVII) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, R'-L-A= 4-(/CH3/3COCO)C6H4CO-] Az 1. példa (k) lépése szerint előállított (1S)konfigurációjú termék 1,00 g-os részlete [az 1. példa (j) lépése szerint kapott (IS) konfigurációjú izomerből az 1. példa (k) lépésében leírt reakcióval előállított termék], 720 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 560 mg tereftálsav-mono-terc-butil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához 510 mg l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 1N vizes sósavoldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:6 arányú acetomhexán elegyet használunk. 1,08 g (73%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,7 (45:55 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 621 (M + l), 649, 622,565,318. Elemzés a C34H44N4O7.0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 65,03, H: 7,19, N: 8,92%, talált: C: 65,05, H: 7,05, N: 8,72%. (b) lépés: (S)-[4-(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonilbenzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2 -metil-propil)-L-prolin-amid előállítása [(IV) álta20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
