201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B lános képletű vegyidet; heterociklus = 2-benzoxazolfl-,R7-I<-A = 4-(/CH3/3COCO)-C6H4CO-] 200 mg, a 2. példa (a) lépése szerint kapott termék és 410 mg Dess-Martin perjodinán 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,030 ml terc-butil-alkol»lt adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot etil-acetát és 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 1:2 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát elegy fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 161 mg (80%) szilárd terméket kapunk. Rf = 0,35 (1:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). HPLC tR = 7,86, „A” oszlop, FR =f 2,40:60 arányú víz:acetonitril eleggyel futtatva. ''>**• -Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 619 (M +1), 563,316,304,204,120,115. Elemzés a C34H42N4O7.0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 65,24, H: 6,89, N: 8,95%, talált: C: 65,26, H: 6,74, N: 8,84%. (c) lépés: (4-Karboxi-benzoil)-L-valil-N-[l-(2- benzoxazolil)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolinamid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-bezoxazolil-, R7-L-A-= 4-HOOC-C6H4-CO-] 770 mg, a 2. példa (b) lépése szerint kapott termék 5 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot éterrel hígítjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet még hatszor megismételjük. Ezután a kapott barna olajos anyagot 48 órán át igen kis nyomáson tartjuk. A kapott habszerű nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40:60 arányú aceton:hexán:ecetsav elegyet használunk. 680 g (96%) sárga, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,28 (4:6:1 arányő, milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó aceton:hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 563 (M +1), 545,316, 298, 248,245, 220, 204,149,148, 120. Elemzés a C30H34N4O7.0,2 NaOH . 0,55 H20 képlet alapján: számított: C: 62,07, H: 6,13, N: 9,65%, talált: C: 61,70, H: 5,95, N: 9,92%. (d) lépés: [4-(Metil-szulfonil-amino-karbonil)benzoil]-L-vahl-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2 -metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= p-fenilén-, R4= R-SO2-NHCO-,R5= CH3] 200 mg, a 2. példa (c) lépése szerint kapott termék, 58 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 37 mg metán-szulfonamid 2 ml metilén-kloriddal készített oldatához 78 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3- etil-karhodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 1N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves 21 fázist elválasztjuk, 1 N vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:80:1 térfogatarányú etilacetát:éter:ecetsav elegyet használunk. 74,2 mg (32%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,10 (100:1 arányú étenecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,03, „B” oszlop, FR = 2, 55:35:13:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 640 (M +1), 622,326,325, 316,298,247,201. Elemzés a C3iH37N508.0,8 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 56,93, H: 5,89, N: 10,18% talált: C: 57,22, H: 5,97, N: 9,79%. 3. példa (S)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoi l]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2-metilpropil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO, L= p-fenilén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5= fenil-j (a) lépés: 4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)benzoesav előállítása Az 1. példa (n) és (o) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-klór-benzol-szulfonamid helyett benzol-szulfonamidot használunk fel. 259-261 °C- on olvadó szilárd terméket kapunk. (b) lépés: (lS)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoil]-L-vaül-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidrox i-metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 2- benzoxazolil-, A = CO, L = p-fenilén-, R4 = RSS02-NH-C0-,R5= fenik] 290 mg, az 1. példa (k) lépése szerint kapott termék, 200 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 179 mg 4-(fenil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoesav 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 140 mg l-[3- (dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidro kloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A vizes fázisokat egyesítjük,, tömény vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 1:2 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát keverék fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A két extraktumból kapott nyers termékeket egyesítjük és gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 45:55:1 arányú aceton:hexámecetsav elegyet használunk. 270 mg (60%) szilárd terméket kapunk; Rf = 0,15 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 30:70 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 704 (M +1), 686, 387, 346,318, 316, 300,158,120. Elemzés a C36H4iNs08S . 0,8 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 58,79, H: 6,03, N: 9,07%, talált: C: 59,11, H: 6,02, N: 8,68%. (c) lépés: (S)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbo-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
