201960. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 21-acetoxi-16 alfa-etil-19-nor-pregna-4,6-dién-3,20-dion előállítására
HU 201960 B 1 A találmány tárgya új eljárás 21-acetoxi-16aetil-19-nor-pregna-4,6-dién-3,20-dion előállítására 17a-etinil-19-nor-tesztoszteron-acetátból. A jelen eljárás jelentősége abban áll, hogy a címvegyületből szelektív 3H-addició segítségével elkészíthető a rákdiagnosztikában használatos [6,7- 3H]-21-hidroxi-16a-etil-19-nor-pregn -4-én-3,20- dion, ami 3H-ORG 2058 jelzéssel ismert. A címvegyület acetil nélküli származékának előállítására ismert eljárás (FJ.Zeelen, A.J. den Brock: Ger.Offen. 1 904 586 1969.aug.28./C.A.7J, (1969) 124809/: FJ.Zeelen, AJ. van den Brock: Rec.Trac.Chim.(Pay-Bas) 104, (1985) 230.) pregnadienolon-acetátból indul ki. A szintézis 9 reakciólépésből áll és össztermelését a kiindulási anyagra nézve nem lehet megadni, mert nem minden példa esetében tüntették fel a termelési adatokat. A találmány célja, hogy a gyógyszeripari felhasználás miatt könnyen hozzáférhető 17a-etinil-19- nor-tesztoszteron-acetátból egy rövidebb, jó termelést adó szintézisúton át állítsuk elő a 21-acetoxi-16a-etil-19-nor-pregna-4,6-dién-3,20-diont. A találmány alapja az a felismerés, hogy a 17aetinil csoporton végrehajtott hipobrómossav addició segítségével, majd a képződő geminális dibróm származék monobróm vegyületté redukálásával és az azt követő kálium-acetátos kezeléssel a megfelelő funkciós csoportokat tartalmazó pregnán oldallánc kiépítése jól megvalósítható és a keletkező Aló kettőskötés egyben lehetőséget nyújt a 16a-etilcsoport 1,4-Grignard addició segítségével történő beépítésére. A találmány tárgya eljárás 21-acetoxi-16a-etil- 19-nor-pregna-4,6-dién-3,20-dion előállítására 17a-etinil-19-nor-tesztoszteron-acetátból, melynek a 21,21-dibr6m-17ß-acetoxi-19-nor-17-izopregn-4-én-3,20-dionnát (II) alakítjuk, majd trimetilfoszfittal redukáljuk (III) 21-bróm-izopregnán vegyületté, ami kálium-acetát hatására egyrészt bróm-acetoxi-cseréjével, másrészt a 17ß-acetoxi csoport egyidejű kihasadásával (IV)A16-21-acetoxi vegyületté alakul. Ez utóbbi három reakciólépés analóg német szerző által más modellekre publikált reakciókkal (H.G. Lehmann, Tetrahedron Letters, 1976,986.). A két a,ß-telitetlen keton csoportot úgy különböztetjük meg egymástól, hogy a 4-telítetlen ketont szelektíven dienol-éterré (V) alakítjuk át. Az így nyert vegyület etil-magnézium-bromiddal réz só jelenlétében 1,4-Grignard addiciós reakcióban a lóa-etilszármazékot (Via) szolgáltatja. A Grignard reakcióban dezacetileződött 21-hidroxi csoportot visszaacetilezzük és a nyert nyers (Vlb)-t közvetlenül oxidáljuk a (VII) végtermékké. Jelen eljárás 7 reakciólépésből áll, szemben az Organon eljárás 9 reakciólépésével. A reakciósor össztermelése a kiindulási 17a-etinil-19-nor-tesztoteron acetátra (I) számolva 35-50% között mozog, attól függően, hogy az egyes fázistermékek anyalúgjait milyen mértékben dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban ismertetjük: Példa 17a-Acetoxi-21,21-dibróm-19-nor-17-izo- pregn- 4-én-3,20-dion (II) 2 16.4 g noretiszteron-acetátot (I) oldunk 330 ml t-butil-alkoholban, hozzáadunk 16,4 ml vizet, majd 14,4 g N-bróm-acetamidot. Az oldatból másnapra kivált kristályos anyagot leszűrjük (10,7 g). Az anyalúgot bepárolva olajat nyerünk, ami újra kristályosítva további 7,7 g terméket ad. az anyalúg ismételt feldolgozásával újabb 4,95 g kristályt nyerünk. Összesen 23,35 g (94%) (II)-t izoláltunk. Op. 169-172 °C. Rf = 0,33 (Kieselgel, 30% etilacetát benzolban, előhívás cc. H2S 04-val). 17ß-Acetoxi-21-bróm- 19-nor-izopregn-4- én- 3,20-dion (III) 8,41 g 21,21-dibrómvegyületet (II) feloldunk 90 ml nitrometánban és hozzáadunk 9 ml trimetilfoszfitot. Az oldatot 1 napi állás után 200 ml vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mosva, majd Na2S04-on szárítva szárazra pároljuk. 6,98 g (98%) sárga kristályt kapunk. Ez metanolból, vagy etanolból átkristályosítható, de ez a további reakciólépéshez nem szükséges. Op.: 170-172 °C. Rf = 0,33 (Kieselgel, 30% etilacetát benzolban, előhívás cc. H2S04-el). [a]D = + 3,4° (c = 1, kloroform). 21-Acetoxi-19-nor-pregixa-4,16-dién-3,20-dion (IV) 10 g (III) monobróm-vegyületet feloldunk 90 ml száraz dimetilformamidban és hozzáadunk 10 g száraz kálium-acetátot és 100 °C-on keverünk 3-4 órán át. Ezután az elegyet 500 ml 10%-os jeges ecetsav oldatra öntjük. A kivált porszerű csapadékot szűrjük, vízzel mossuk (7,2 g). Metanolból átkristályosígva 5,87 g (72%). Op.: 176-178 °C. Rf = 0,36 (Kieselgel, 30% etilacetát benzolban, előhívás cc. H2S04-el). [a]ö = +108° (c = 1, kloroform). 21-A cetoxi-3-/ netoxi-19-n or-pregn a-3,5,16-írién -20-on (V) 5.4 g 21-acetoxi-19-nor-pregnadién-diont (IV) oldunk 60 ml száraz dimetilformamidban, majd hozzáadunk 60 ml 2,2-dimetoxi-propánt, 150 mg p-toluolszulfonsavat és 1,8 ml metanolt. Az elegyet vízfürdőn melegítjük 4-5 órán át, majd vizes NaHCO3 oldattal, vagy piridinnel semlegesítjük. A visszamaradt dimetoxi-propánt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízre öntjük és a kicsapódó szilárd anyagot kiszűrjük /6,2 g (93%)/. A termék a további reakcióhoz elegendő tisztaságú. Kristályosítható piridinnel lúgosított metanolból. Op.: 155-158 °C. Rf = 0,7% (Kieselgel, 10% mtanol benzolban, cc. H2SO4). [ű]d = +61,3°(c = 1, kloroform). 21-Acetoxi-16a-etil-3-metoxi-19-nor- pregna-3,5- dién-20-on (VTb) 3,21 g magnézium forgácsot reagáltatunk 115 ml száraz éterben 10,7 ml etiljodiddal. A reakció lezajlása után hozzáadunk 285 ml tetrahidrofuránt és az étert kidesztilláljuk az elegyből. Lehűlés után hozzáadunk 0,15 g réz(I)-kloridot, majd hozzácsepegtetünk 3,1 g 115 ml tetrahidrofuránban oldott V diénol-étert. Fél óra múlva jeges vízre öntjük, az oldatot éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
