201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B roszt6n-17ß-N,N-diizopropi]-karboxamidot és 300 mg kálium-karbonátot adunk 20 ml 10:1 arányú metanokvíz elegyhez, és az elegyet visszafolyató hűtó alatt argongáz atmoszférában 20 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és vízzel meghígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal öblítjük, majd megsavanyítjuk. Az emulziót diklór-metánnal néhányszor átmossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket etil-éterben oldva, etil-acetát hozzáadásával, majd bepárlással kristályosítjuk. így N,N-diizopropil-5a-androszt-3-én-17p- karboxamid-3-karbonsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 242- 244 °C. 3. Példa N,N-Diizopropil-androszt-3,5-dién-17p -karboxamid-3-karbonsav előállítása i) Androszt-4-én-3-on-17p-karbonsav előállítása 20 g (60 mmól) androszt-4-én-3-on-17p-karbonsav-metil-észtert 700 ml 20:1 arányú metanol:víz elegyben oldunk és 7 g kálium-hidroxidot adunk az oldathoz, majd az oldatot argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5%-os hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és 250 ml vizet adunk hozzá. 1 óra múlva az elegyet szűrjük és szárítjuk. így 94%-os hozammal 18 g androszt-4-en-3-on-17ß-karbonsavat nyerünk fehér kristályos anyag formájában. ii) Androszt-4-6n-4-on-17ß-N,N-diizopropilkarboxamid előállítása 18 g (0,06 mól) androszt-4-on-3-on-17ß-karbonsav 350 ml toluolban készült oldatát azeotróp desztillálással szárítjuk, körülbelül 100 ml desztillátumot szedünk. Az oldatot ezután 10 °C hőmérsékletre hűtjük és 6,7 ml (0,08 mól) piridint, majd lassan 7,2 ml (0,08 mmól) oxalil-klorid 10 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 2 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 89 ml (0,6 mól) diizopropil-amin 40 ml toluolban készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy az adagolás közben a hőmérséklet a 40 °C értéket ne haladja meg. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd 300 ml jeges vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 800 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 5%-os hidrogén-kloriddal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot 10 ml toluolban oldva, majd az oldathoz 200 ml hexánt hozzáadva átkristályosítjuk. így 69%-os hozammal 16,5 g androszt-4-6n-3-on-17ß-N,N-diizopropilkarboxamidot nyerünk. iii) 17ß-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszt-3,5-dién előállítása 5 g (12,5 mmól) androszt-4-6n-3-on-17ß-N,N- diizopropil-karboxamidot 50 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 3,08 g (17,0 mmól) 2,6-di(tercbutil)-4-metil-piridint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az oldathoz 3,5 ml (19 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Az elegyet ezután 50 ml metilén-ldoriddal meg17 hígítjuk és szűrjük. A szerves fázist 5%-os hidrogén-kloriddal kétszer, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Ezután az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 61%os hozammal 4 g 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszt-3,5-di ént nyerünk. iv) 3-Metoxi-karbonil-androszt-3,5-diön-l7ß- N,N-diizopropil-karboxamid előállítása 4 g (7,5 mmól) 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszt-3,5-di én 60 ml 1:1 arányú metanokDMF elegyben készült oldatához 570 mg bisz(trifenil-foszin)-palládium(II)-acetátot és nagy feleslegben (20 ml) trietilamint adunk. Az oldaton 5 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk keresztül, és az elegyet éjszakán át légköri nyomáson szén-monoxid alatt 65 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután etilacetáttal meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot etil-éterből és hexánból átkristályosítva 64%-os hozamai 2,1 g 3-metoxi-karbonil-androszt-3,5-di0n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 159- 162 °C. v) N,N-Diizopropil-androszt-3,5-di6n-17ß-karboxamid-3-karbonsav előállítása 1,4 g (3,17 mmól) 3-metoxi-karbonil-androszt-3,5-di6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot és 1 g kálium-karbonátot 10:1 arányő metanol-víz elegyhez adunk, és az elegyet argongáz atmoszférában 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, majd vízzel meghígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal öblítjük, majd megsavanyítjuk. Az emulziót néhányszor diklórmetánnal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket etil-éterben oldva etil-acetát hozzáadásával és bepárlással átkristályosítjuk. így N,N-diizopropilandroszt-3,5-di0n-17ß-karboxamid-3-karbonsavat nyerünk. Op.: 230-234 °C. 4. Példa 17ß-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-4-fluor-5ßandroszt-3-én-3-karbonsav előállítása i) 3-Oxo-17ß-(hidroxi-metil)-5ß-androsztän előállítása Szárazjeges hűtővel és argongáz buborékoltatóval felszerelt háromnyakú gömblombikba 500 ml ammóniát desztillálunk. Az ammóniában 3 g lítiumdrótot oldunk, és az oldatot a szárazság biztosítására 15 percig keverjük. Az ammóniás lítium-oldathoz 37,5 g (0,123 mól), a 2. példa ii) lépése szerint előállított 3-oxo-17ß-(hidroxi-metil)-4-androsztén 625 ml THF-ban és 6,25 ml (0,8 ekvivalens) terc-butil-alkoholban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 2 órán át keverj ük, máj d izoprént adagolunk hozzá a kék szín eltűnéséig. A kapott enolátot ezután ammónium-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
