201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B kloriddal reagáltatjuk, és az ammóniát hagyjuk elpárologni. A visszamaradó anyaghoz acetont adunk, és visszafolyató hűtő alatt az elegyet enyhén forraljuk. Az acetonos oldatot ezután szűrjük, majd szárazra pároljuk. így 79%-os hozammal 24,7 g 3-oxo-17ß-(hidroxi-metil)-5a-androsztänt nyerünk. ii) 3-Oxo-5ab-androsztán-17p-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példa vi) lépése szerint állítjuk elő, 17ß-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-5a-androszt-3-én- karbonsav-metil-észter helyett 3-oxo-17ß-(hidroxi-metil)-5a-androsztánt alkalmazva. iii) 3-Oxo-5a-androsztán-17p-N,N-diizopropilkarboxamid előálh'tása 3-oxo-5a-androsztän-17ß-karbonsavat 100 ml toluolban szuszpendálunk, és feleslegben lévő (8 ml) oxalil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át argongáz atmoszférában 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az illékony anyagokat 64,5 Pa nyomáson 2 óra alatt eltávolítjuk az elegyből. A visszamaradó anyagot 25 ml THF-ban szuszpendáljuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 ml diizopropil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így 78%-os hozammal 3,15 g 3-oxo-5a-androsztán- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. iv) 3-Oxo-5a-androszt-l-6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása 2,3 g (5,74 mmól) 3-oxo-5a-androsztán 17ß- N,N-diizopropil-karboxamid 100 ml etil-acetátban készült oldatához hozzáadunk 1,1 g (5,74 mmóL) fenil-szelenil-kloridot, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 50 ml THF-t adunk hozzá. Az elegyhez ezután lassan hozzáadunk 6 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, és az elegyet még 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 56,5%-os hozammal 1,3 g 3-oxo-5a-androszt-l-én- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. v) 3-Oxo-5a-androsztän-l,2-alfa-epoxid-17ß- N,N-diizopropil-karboxamid előállítása 4,6 g (11,5 mmól) 3-oxo-5a-androszt-l-én-17p-N, N-diizopropil-karboxamidot 50 ml metanolban oldunk, és az oldatot 15 °C-ra hűtjük. Az oldathoz O, 8 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd 2 ml metanolban lévő 0,16 ml 10%-os nátrium-hidroxidot adunk. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott anyagot acetonban eldörzsölve 83,7%-os hozam19 mai 4,0 g 3-oxo-5a-androsztán- l,2a-epoxid-17ß- N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. vi) 3-Oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én-17p-N,N- diizopropil-karboxamid előállítása 1,7 g (4 mmól) 3-oxo-5a-androsztán-l,2a-epoxid-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot 25 ml THF-ban oldunk és az oldatot -20 °C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután argongáz atmoszférában lassan hozzáadunk 10 ml piridinium-poli(hidrogén-fluorid)-ot. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 15 percig keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 44%-os hozammal 750 mg kívánt 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én- 17ß- N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. vii) 17ß-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-4-fluor-5a-androszt-l,3-dién előállítása 4,2 mmól (2,2 ekvivalens) lítium-bisz(trimetilszilil)-amidot 2 ml THF-ban oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután 800 mg (1,9 mmól) 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én-17p- N,N-diizopropil-karboxamid 10 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután 857 mg (2,4 mmól) N-fenil-trifluor-metánszulfonamid 8 ml THF-ban készült oldatát adjuk az elegyhez, és az elegyet 1,5 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Elunensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot hexán és éter elegyében eldörzsöljük. így 46%-os hozammal 460 mg kívánt 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(tnfluor-metil-szulfonát)-4 -fluor-5a-androszt-l,3-diént nyerünk. viii) 3-Karbometoxi-4-fIuor-5a-androszt-l,3-di- 6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid előálh'tása A cím szerinti vegyületet az 1. példa iv) lépése szerint állítjuk elő, 20a-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- pregn- 3-én helyett 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid-3- (trifluor-metil-szulfonát)-4-fluor-5a- androszta- 1,3-diént alkalmazva. ix) 3-Karbometoxi-4-fluor-5a-androszt-3-én- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása 120 mg (0,26 mmól) 3-karbometoxi-4-fluor-5aandroszta-l,3-dién-17p-N,N- diizopropil-karboxamid 15 ml 2:1 arányú etil-acetát—hexán elegyben készült oldatát 25 °C hőmérsékleten és légköri nyomáson 20 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldatot ezután a katalizátor eltávolítására megszűrjük, majd bepároljuk. így 120 mg fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet metanolból és acetonból átkristályosítunk. így 45%-os hozammal 55 mg kívánt 3-karbometoxi-4-fluor-5a-androszt-3-ön-17ß- N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 171-172 °C. x) 17ß-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-4-fluor-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
