201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B vegyületet úgy, hogy a visszamaradó anyagot megfelelő szerves oldószerben, előnyösen THF-ban oldjuk, és az oldatot -20 és + 20 °C közötti hőmérsékleten N-aril-trihalogén-alkil-szulfonimiddel, előnyösen N-fenil-trifluor-metil-szulfonimiddel reagáltatjuk. A megfelelő szerves oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF), egy szerves bázist, például trimetil-amint, vagy előnyösen trietil-amint; egy foszfint, például bisz(difenil-foszfino)propánt vagy előnyösen trifenil-foszfmt; palládium(II)-vegyületet, például palládium(II)-kloridot vagy előnyösen palládium(II)-acetátot és egy 1-6 szénatomos alkanolt adunk hozzá a (b) vegyülethez, majd a reakcióelegybe szén-monoxidot vezetünk. így nyerjük a (c) általános képletű vegyületeket. Egy megfelelő szerves oldószerben, például THF-ban és metanolban oldott (c) általános képletű vegyülethez erős bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy előnyösen lítium-hidroxidot adunk, majd a reakcióelegyhez erős savat, előnyösen hidrogénkloridot adunk. így a (d) általános képletű vegyületeket nyerjük. A 2. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben a Cs-Qj-helyzetben kettőskötés van. A kiindulási vegyületek az 1. reakcióvázlatban már bemutatott (a) általános képletű 4-én-3-on-vegyületek. A 2. reakcióvázlat szerint egy (a) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 2,6- di(terc-butil)-4-metil-piridint adunk. A reakcióelegybe ezután trihalogén-alkil-szulfonsavanhidridet, előnyösen trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, így az (f) általános képletű vegyületeket nyerjük. Egy kapott (f) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például DMF-ban oldunk, az oldathoz szerves bázist, például trimetilamint vagy előnyösen trietil-amint; palládium(II)vegyületet, például bisz(difenil-foszfino)-propánt, palládium(II)-acetátot vagy előnyösen bisz(difenilfoszfino)-palládium(II)-acetátot és egy 1-6 szénatomos alkanolt adunk, majd a reakcióelegybe szén-monoxidot adagolunk. így a (g) álalános képletű vegyületeket nyerjük. A (h) általános képletű vegyületek sóit ezután a (g) általános képletű észtereknek erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy előnyösen kálium-karbonáttal való hidrolizálásával nyerjük. A (h) általános képletű szabad savakat a sóknak erős savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy hidrogén-bromiddal való reagáltatásával állítjuk elő. A 3. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben X helyettesítő jelentése fluoratom. A kiindulási vegyület azonos az 1. és 2. reakcióvázlatokban alkalmazott (a) általános képletű 4-én-3-on-vegyülettel. A 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint az (a) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például THF-ban és terc-butil-alkoholban oldjuk, és fém-amin oldatához, előnyösen LÍ/NH3 oldathoz adjuk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet -100 és -30 °C közötti, előnyösen -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és lítiummegkötő 5 anyagot, például dibróm-benzolt vagy előnyösen izoprént adunk hozzá, így egy enolátot kapunk. A kapott enolátot ezután egy erős sav vagy bázis sójával, előnyösen ammónium-kloriddal reagáltatjuk, így a (j) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (j) általános képletű vegyület megfelelő szerves oldószerben, előnyösen etÜ-acetátban készült oldatához fenil-szelenü-kloridot adunk, majd a reakciőelegybe oxidálószert, előnyösen hidrogén-peroxidot adunk. így egy (k) általános képletű vegyületet nyerünk. Az (1) általános képletű epoxid előállítására a kapott (k) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metanolban oldjuk, 5-25 °C, előnyösen 15 °C hőmérsékletre hűtjük, oxidálószert, előnyösen hidrogén-peroxidot adunk hozzá, majd és bázissal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. A kapott (1) általános képletű vegyületet ezután megfelelő szerves oldószergben, előnyösen THF- ban oldjuk, -20 és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és fluorozószert, például hidrogén-fluoridot vagy előnyösen piridinium-poli(hidrogén-fluorid)ot adunk hozzá. így az (m) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben X jelentése fluoratom. A kapott (m) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például THF-ban oldjuk, majd a kapott oldatot metalloamid-bázishoz, például lítium-diizopropilamidhoz vagy előnyösen lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidhoz adjuk megfelelő oldószerben, például THF-ban. Ehhez a reakcióelegyhez ezután triflátot képző szert, például trifluor-metánszulfonsavanhidridet vagy előnyösen N- fenil-trifluor-metánszulfonimidet adunk, így az (0) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (p) általános képletű vegyületeket az (0) általános képletű vegyületből állítjuk elő; utóbbit megfelelő szerves oldószerben, például DMF-ban oldjuk és szerves bázist, például trimetil-amint vagy előnyösen trietil-amint; egy foszfint, például bisz(difenil-foszfino)-propánt vagy előnyösen trifenil-foszfínt és egy palládiumul)-vegyületet, például palládium(II)-kloridot vagy előnyösen palládium(II)-acetátot adunk hozzá, majd a reakcióelegybe szén-monoxidot vezetünk. A megfelelő szerves oldószerben, például etil-acetátban és hexánban oldott (p) általános képletű vegyület hidrogénezésével, amelyet megfelelő hidrogénezőszerrel, így például platina-dioxiddal, Raney-nikkellel vagy előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátorral katalizálunk, a (q) általános képletű vegyületeket nyerjük. Az észtert bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy előnyösen vizes 1-6 szénatomos alkil-alkholban oldott kálium-karbonát-oldattal hidrolizálva—alkoholként előnyösen metanolt alkalmazunk — az (s) általános képletű vegyület sóját nyerjük. A kapott sót erős savval kezelve nyerjük az (s) általános képletű vegyületeket. A 4. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben A1 jelentése -CH = CH-. A 4. reakcióvázlat kiindulási anyagai a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon előállított (m) általános képletű vegyületek. A 4. reakcióvázlat szerint az (aa) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlatban az (f) általános 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
