201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárással állítjuk elő. A (bb) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban a (c) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárás szerbi nyerjük. Ezt követően a (bb) általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlatban az (s) általános képletű vegyületek előállítására leírt módon kezeljük, így a (cc) általános képletű vegyületeket nyerjük. A 9. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. amelyekben Y jelentése klór- vagy fluoratom (Y1). A kiindulási anyagul az 1. reakcióvázlatban bemutatott (a) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, az (a) általános képletű vegyületeket megfelelő ketocsoportot védő reagenssel, például etdénglikollal reagáltatjuk savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, az így kapott (pp) általános képletű vegyületeket megfelelő oxidálószerrel, előnyösen m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk, megfelelő szerves oldószerben, például diklór-metánban. így a (qq) általános képletű epoxidot nyerjük. A kapott (qq) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például kloroformban oldva gázállapotú hidrogén-fluoriddal vagy hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy (Y1 fluoratom jelentése esetén) a (qq) általános képletű vegyület megfelelő szerves oldószerben, előnyösen benzol és éter elegyében készült oldatához bór-trifluoridéterátot adunk, majd a reakcióelegyet erős savval, előnyösen jégecetben lévő hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott (rr) általános képletű vegyülethez 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, majd trifluormetánszulfonsavanhidridet adunk, így az (ss) általános képetű vegyületet nyerjük. Az (ss) általános képletű vegyidet megfelelő szerves oldószeben, előnyösen dimetil-formamidban készült oldatát trietü-aminnal, egy l-ó szénatomos alkanollal, bisz(trifenil-foszfbo)-palládium(II)-acetáttal és szén-monoxiddal reagáltatjuk, így a (tt) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyből a szabad savat az előző reakcióvázlatokban bemutatott eljárással nyerjük. azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése trifluor-metil-csoport, a 8. példában bemutatott eljárásnak megfelelő módokon állítjuk elő. A Cn-helyzetben kettőskötést tartalmazó vegyületeket az előbbi reakcióvázlatokban, illetve az alábbi 6. reakcióvázlatban bemutatott eljárások olyan módosításával állítjuk elő, amelyek szakember számára nyilvánvalóak, és amelyekre a 15. példa szolgál mintaként. A 6. reakcióvázlatban egy olyan előnyös szintézismódot mutatunk be, amellyel a C3-C4 és C5-C6 helyzetben kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Kiindulási anyagként az 1. reakcióvázlatban bemutatott (a) általános képletű 4-én-3-on-vegyületeket alkalmazzuk. A fenti vegyületekben X1 jelentése bróm-, klór-, fluor- vagyjódatom. A 6. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint az (i) általános képletű vegyületeket karbonsav-halogeniddel, például acetil-kloriddal, acetil-bromiddal, oxalil-kloriddal vagy előnyösen oxalil-bromiddal reagáltatjuk. így a (ii) általános 7 képletű vegyületeket nyerjük. Más eljárás szerint az (ii) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (i) általános képletű vendeteknek foszfor-trihalogeniddel vagy foszfor-pentahalogeniddel, például foszforil-ldoriddal, foszfor-pentakloriddal vagy előnyösen foszfor-tribromiddal savban, előnyösen ecetsavban történő reagáltatásával. Ebben az eljárásban átalakulásokat is létrehozhatunk a különféle R14 csoportok között szerves vegyészek számára ismert eljárásokkal, különösen észtereknek karbonsavakká, majd sav-halogenidekké és ezt követően karboxamidokká való átalakításával. Az (iii) általános képletű vegyületeket, azaz az olyan(Ia) általános képletű vegyületeket, amelyekben a C3-C4 és C5-C6 helyzetekben kettőskötés van, úgy állítjuk elő, hogy egy (ii) általános képletű vegyülethez alkil-lítium-reagenst, például n-butillítiumot adunk, majd az elegyet karboxilezőszerrel, például dietil-karbonáttal, etil-klór-formiáttal vagy előnyösen szén-dioxiddal kezeljük. Más eljárás szerint az (iii) általános képletű vegyületek előállíthatók padádiumkatalizátor, előnyösen trifenil-foszfin-palládium(II)-acetát bázis jelenlétében, előnyösen trietil-amin jelenlétében való adagolásával 1-4 szénatomos alkohol, előnyösen metanol jelenlétében szén-monoxid atmoszférában. A 6. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben X és Y jelentése hidrogénatom. A10. reakcióvázlat szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon, hogy az (i) általános képletű kiindulási anyagot egy megfelelően helyettesített megfelelő vegyülettel helyettesítjük. A vegyületeket úgy választjuk meg, hogy a szintézis eljárásba beiktatott további lépésekkel az (I) általános képletű célvegyület R1 és R2 csoportjai kialakíthatók legyenek. A fenti reakcióvázlatokban a kiindulási anyagokat úgy választjuk meg, hogy az (a) általános képletű vegyületben az R* és R2 csoportok jelentése megegyezzen az előállítandó (I) általános képletű vegyidet R1 és R2 csoportjaival. A bázikus csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóit a megfelelő erős vagy mérsékelten erős szerves vagy szervetlen savakkal való reagáltatással, bázikus amin jelenlétében, ismert módon állítjuk elő. A bázist a szervetlen vagy szerves savval például vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban reagáltatjuk, és a sót az oldószer eltávolításával nyerjük ki, vagy vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazunk, ha a sav ebben oldható, például etü-étert vagy kloroformot alkalmazunk, és a kívánt sót közvetlenül elkülönítjük vagy az oldószer eltávolításával izoláljuk. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sói közé tartoznak például a maleátok, fumarátok, laktátok, oxalátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, tartarátok, cifrátok, hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok és nitrátok. A találmány szerint előállított, savas csoportot tartalmazó vegyületekből gyógyászati célra alkalmas bázisaddíciós sókat állíthatunk elő ismert eljárásokkal szerves vagy szervetlen bázisok alkalmazásával, ezek közé értve 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
