201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B le a Cacchi, S. és mtsai, Tét. Letters 26,1109-1112 (1985) szakirodalmi helyen. Nem írják le azonban a szintetizált vegyületekről, hogy azok biológiai aktivitással bírnának. A Deghenghi, R. és R. Gaudry, Canadian J. Chem. áü, 818-820 (1962) szakirodalmi helyen szteroid 3-klór-3,5-diének előállítását írják le. A Ross, J. A. és M.D. Martz, J. Org. Chem. 22» 2784-2785 (1964) szakirodalmi helyen A4-3-ketonoknak foszfor-trihalogenidek alkalmazásával 3- halogén-3,5-diénekké való alakítását írják le. A találmány alapja az a felismerés, hogy a szteroid-5a-reduktázt szintetikus szteroid vegyületek egyes helyettesített analógjai gátolják. Ezek a vegyületek hatásos enzimgátlók. A találmány szerint előállított vegyületek közül gyógyászati készítményekben előnyösen alkalmazhatók a következők: 20a-(hidroxi-metil)-5a- pregn-3-én-3-karbonsav, N,N-diizopropil-5a-androszt-3-0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav, N,N-diizopropil-androszt-3,5-di0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav, 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-4-fluor-5a-androszt-3-én-3-karbonsav, 20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3-én-3- karbonsav, 20a-(hidroxi-metil)-A-nor-5a- pregn-l-én-2- karbonsav, 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid-5a- androsztl,3-dién-3-karbonsav, N-terc-butil-androszt-3,5-di0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav, N,N-diizopropil-5a-androszt-2-ön-17ß- karboxamid-3-karbonsav, N,N-diizopropil-androszt-2,4-di0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav, N,N-diizopropil-5a-androsztán- 17ß- k arboxamid-3ß-karbonsav, N,N-diizopropil-ösztra-3,5(10)-di0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav, N,N-diizopropil-ösztra-3,5-di0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav és 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)- androszta- 3,5-1 l-trién-3-karbonsav. A találmány szerint előállított új 5a-reduktázgátló vegyületek előállítási eljárása és köztitermékei is újak. A találmány szerint előállított vegyületek az 5areduktáz aktivitásnak emlősökben, köztük emberben való gátlására alkalmasak. A találmány tárgyát képezi a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány szerint előállított 5a-reduktáz-gátló hatású vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas savval vagy bázissal alkotott sóinak előállítása is. A képletben- az A gyűrű legfeljebb két kettőskötést tartalmaz a szaggatott vonallal jelölt helyeken;- a B és C gyűrűk a szaggatott vonallal jelölt helyen adott esetben kettőskötést tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy a B gyűrű nem tartalmaz 3 külön kettőskötést, ha az A gyűrűben az 5-10 helyek között kettőskötés van;- X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;- Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF3, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése hidrogénatom, ha az 5-6 helyzetben nincs kettőskötés;- R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,- Rí helyettesítő nincs jelen, ha az a szénatom, amelyhez kötődik kettőskötéssel bír, vagy ha jelen van, jelentése hidrogénatom vagy -CH3;- R2 jelentése (a) ß-alk-OH, ahol alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) ß-(?R3, ahol R3 jelentése -NR4R5 és R4 és Rs jelentése hidrogénatom és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése ß-C(0)NR4Rrvagy -C(CH3)CH2OH, Y jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő az előzőekben megadott. Ugyancsak előnyösek a találmány szerint előállított vegyületek közül az (la) általános képletű vegyületek — a képletben R2 jelentése ß- C(0)NR4R5 vagy ß-C(CH3)CH2OH, a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletre megadott. Előnyösek továbbá a találmány szerint előállított vegyületek közül az (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben R2 jelentése az (la) általános képletre megadott, a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletre megadott. Az (I) általános képletű vegyületeket és fenti sóikat alkalmazzuk gyógyászati készítmények hatóanyagaként, a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. A leírásban és az igénypontokban a szteroid mag szénatomjait és a gyűrűket a (B) képletben bemutatott módon jelöljük. Az (I) általános képletű vegyületeket az I. —10. reakcióvázlatokban bemutatott módon állítjuk elő. A képletekben R1 és X jelentése az (I) képletre megadott. Az 1. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyek a C3-Ct-helyzetben kettőskötést tartalmaznak, és X helyettesítőjük hidrogénatom. A kiindulási vegyületként alkalmazott 4-én-3-on vegyületek ismertek, könnyen beszerezhetők és ismert prekurzorokból ismert eljárásokkal kinyerhetőek. Az 1. reakcióvázlat szerint egy (a) képletű 4-én-3-vegyületet és egy megfelelő szerves protondonort, például terc-butanolt vagy előnyösen anilint megfelelő szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban (THF) hozzáadunk egy redukáló fém-amin, előnyösen lítium/ammónia (LÍ/NH3) oldatához. Az így kapott reakcióelegyet -100 és -30 °C, előnyösen -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót lítiumot megkötő anyaggal, például dibróm-etánnal, bróm-benzollal vagy előnyösen izopropénnel leállítjuk, és a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagból nyerjük ki a (b) általános képletű 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
