201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B acetonitrilből átkristályosítva 247-250 °C olvadáspontú terméket kapunk. IOA. Példa N-terc-Butil-androszta-3,5-di6n-17ß- karboxamid-3-karbonsav előállítása i) N-terc-Butil-androszta-3,5-di6n-3-br6m-17ßkarboxamid előállítása 10 g (30 mmól) 3-oxo-androszt-4-én-17-karbonsav 100 ml toluolban készült jéghideg oldatához hozzáadjuk 24,2 g (11 ml, 112 mmól) oxalil-bromid 100 ml toluolban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és megvárjuk a gázfejlődés megszűnését. Az oxalil-bromid-felesleget szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, és a visszamaradó toluolos androszta-3,5-didn-3-br0m-17ß-sav-bromid oldatot jégbe hűlj ük. Az oldathoz 70 ml toluolban felvett 40 ml terc-butil-amint adunk lassan hozzá, és az elegyet 19 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel és 100 ml toluollal meghígítjuk. A szerves oldatot elkülönítjük, és 2x250 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos szilárd maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 5:1 arányú hexán—etil-acetát elegyet alkalmazunk. így 40,3%-os hozammal 5,5 g szilárd fehér terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 174-177 °C. ii) N-terc-Butil-androszta-3,5-diön-17ß-karboxamid-3-karbonsav előállítása 90 ml 2,5 mól/literes hexános (225 mmól) n-butil-lítiumot 20 perc alatt hozzáadunk 25 g (57,7 mmól) androszta-3,5-di6n-3-br0m-17ß-N- terc-butil-karboxamid 650 ml száraz tetrahidrofuránban készült, -64 °C-ra hűtött oldatához. 2,5 óra elteltével a reakcióelegybe 1 órán át száraz szénmonoxidot vezetünk, majd az elegyet 500 ml toluollal meghígítjuk, 100 ml 10%-os hidrogén-kloridot és 500 ml vizet adunk hozzá. A szerves oldatot elkülönítjük, 2x300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers piszkosfehér szilárd terméket etü-acetátból átkristályosítjuk. így 3,5 g fehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 247-250 °C. IOB. Példa N-terc-Butil-androszta-3,5-di0n-17ß- karboxamid-3-karbonsav előállítása i) Androszta-3,5-diön-3-br0m-17ß-karbonsavmetil-észter előállítása 100 g (316 mmól) androszt-4-6n-17ß-karbonsavmetil-észtert 500 ml jégecetben oldunk, és 119 g (80 ml, 440 mmól) foszfor-tribromidot adunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a képződött sárga csapadékot kiszűrjük, 400 ml metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 81,4%-os hozammal 97,6 g fehér szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 178-180 °C. ii) Androszta-3,5-dién-3-bróm- 17ß-karbonsav előállítása 50 g (890 mmól) kálium-hidroxid 500 ml 9:1 arányú metanol-víz elegyben készült oldatát androszta-3,5-di6n-3-br6m-17ß- karbonsav-metil-ész-27 tér szuszpenzióhoz adjuk. Az elegyet 41 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott sárga oldatot lehűtjük és 10%-os hidrogén-kloriddal pH= 4-re állítjuk. A képződött fehér szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 100%-os hozammal 49 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 258-250 °C. iii) N-terc-Butil-androszta-3,5-dién-3-bróm- 17ß-karboxamid előállítása 300 ml száraz toluol és 30 g (79 mmól) androszta-3,5-di0n-3-br6m-17ß-karbonsav lehűtött elegyéhez 14 perc alatt hozzáadunk 17 ml (190 mmól) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig keverjük (mintegy 1,5 óra). Az oxaÚl-klorid-felesleget vákuumban, szobahőmérsékleten végzett bepárlással távolítjuk el. A reakcióelegyet jégbe hűtjük, és 102 ml (954 mmól) terc-butil-amint adunk hozzá 10 perc alatt. A A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az elegyet 300 ml vízzel és 50 ml toluollal meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, 2x300 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot először 200 ml 7:3 arányú metanol—víz elegyben, majd 300 ml 39:11 arányú acetonitril—víz elegyben iszapoljuk fel. A terméket szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 77,5%-os hozammal 33,2 g szilárd fehér terméket nyerünk. iv) N-terc-Butil-androszta-3,5-diön-17ß-karboxamid-3-karbonsav előállítása 25 g (57,7 mmól) androszta-3,5-dién-3-bróm-17- N-terc-butil-karboxamid 650 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát -64 °C hőmérsékletre hűtjük, és 20 perc alatt hozzáadunk 90 ml, 2,5 mól/literes (225 mmól) n-butil-lítiumot. 2,5 óra reagáltatás után az elegybe 1 órán át szén-monoxidot vezetünk, majd 500 ml toluollal, 100 ml 10%-os hidrogén-kloriddal és 500 ml vízzel hígítjuk meg. A szerves fázist elkülönítjük, 2x301 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers, piszkosfehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,5 g szilárd fehér terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 242- 249 °C. IOC. Példa N,N-Diizopropil-androszta-3,5-di0n-17ß- k a rboxamid-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 10B. példa szerint állítjuk elő, de terc-butil-amin helyett diizopropilamint alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 230-234 °C. IOD. Példa Androszta-3,5-di6n-3-metoxi-karboml-17ß terc-butil-karboxamid előállítása 42 mg, a 10B. példa szerint előállított N-terc-butil-androszta-3,5-dién-3-bróm- 17ß-karboxamid, 20 mg palládium(II)-acetát, 40 mg trifenil-foszfin, 5 ml metanol, 5 ml dimetil-formamid és 3 ml trietilamin elegyét 85-95 °C hőmérsékleten tartjuk szénmonoxid légkörben, míg a kiindulási anyagok el 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
