201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B nem tűnnek. A cím szerinti vegyületet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen különítjük el. Eluensként 6:1 arányú hexán—etil-acetát elegyet alkalmazunk. 10E. Példa Androszta-3,5-dién-3-metoxi-karbonil-17 ß N,N-diizopropil-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 10D példa szerint állítjuk elő, d N-terc-butil-amin helyett N,N-diizopropil-amint alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 159-161°C. 11. Példa N,N-Diizopropil-5a-androszt-2-6n-17ß- karboxamid-3-karbonsav előállítása i) 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszt-2-én előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa vll) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én- 7ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-oxo-5aandrosztän-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. ii) 3-Metoxi-karbonil-5a-androszt-2-0n-17ß- N,N-diizopropil-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfbnát)-androszta-3,5-di én helyett 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3- (trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszt-2-ént alkalmazva. iii) N,N-Diizopropil-5a-androszt-2-én- 17ß-karboxamid-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-karbometoxi-androszta-3,5-di- 6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-5a-androszt-2-6n-17ß- N,N-dÜzopropilkarboxamidot alkalmazva. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így a kapott termék olvadáspontja 203-205 °C. 12. Példa N,N-Diizopropil-androszta-2,4-dién- 17ß- k a rboxamid-3-karbonsav előállítása i) 17 ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-trifluor-metil-szulfonát)-androszta-2,4-dién előálh'tása A cím szerinti vegyületet a 4. példa vii) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-oxoandroszt-4-6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 165-168°C. ii) 3-Metoxi-karbonil-androszta-2,4-diön-17ß- N,N-diizopropil-karboxamid előálh'tása A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-di én helyett 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3- (trifluor-metil-szulfonát)-androszta-2,4-diént alkalmazva. A kapott terméket metanollal eldörzsölve 162 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet nyerünk. iii) N,N-Diizopropil-androszta-2,4-di6n-17ßkarboxamid-3-karbonsav előállítása 29 A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-metoxi-karbonil-androszta-3,5-dién-17[3-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-androszta-2,4-diön-17ß- N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott terméket metanol és aceton elegyéből átkristályosítva 227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet nyerünk. 13. Példa N,N-Diizopropil-5a-androsztán-17ß- karboxamid-3ß-karbonsav i) 3ß-Metoxi-karboniI-5a-androszt-17ß-N,N- diizopropil-karboxamid előálh'tása 87 mg (0,19 mmól), a 11. példa ii) lépése szerint előállított 3-metoxi-karbonil-5a-androszt-2-én- 17ßk-N,N-diizopropil-karboxamidot 15 ml 10:1 arányú etil-acetát—ecetsav elegyben 25 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson, 20 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután az oldatból a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. így 88%-os hozammal 77 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. ii) N,N-Diizopropil-5a-androsztán-17ß-karboxamid-3ß-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-metoxi-karbonil-androszt-3,5- di0n-17ß-N,N-düzopropil-karboxamid helyett 3ßkarbometoxi-5a-androsztän-17ß- N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 142-144 °C. 14. Példa N,N-Diizopropil-ösztra-3,5(10)-di0n-17ß -karboxamid-3-karbonsav előálh'tása i) 3-Metoxi-ösztra-l,3,5(10),16-tetraén-17-N,ndiizopropil-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példa iii) és iv) lépése szerint állítjuk elő androszt-4-ön-3-on-17ß- N,N-diizopropil-karboxamid helyett metil-ösztront és metanol helyett diizopropil-amint alkalmazva. ii) 3-Metoxi-ösztra-l,3,5(10)-tri0n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása 4,45 g (11,3 mmól) 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),16- tetraén-17-N,N-diizopropil-karboxamidot 100 ml 3:1 arányú etil-acetát—etanol elegyben 25 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson 350 mg PtŰ2 jelenlétében 6 órán át hidrogénezünk. Ezután az oldatból kiszűrjük a katalizátort és a szűrletet besűrítjük, így 98%-os hozammal 4,36 g cím szerinti vegyületet nyerünk. iii) 3-Oxo-ösztra-5(10)-6n-17ß-N,n-diizopropilkarboxamid előállítása 1,4 g (3,5 mmól) 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid 25 ml folyékony ammóniában, 10 ml THF-ban és 10 ml terc-butanolban készült -33 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 0,5 g lítium drótot adunk. Az oldatot ezután 5 órán át keverjük, majd lassan 10 ml metanolt adunk hozzá. Az ammóniát hagyjuk elpárologni, és a visszamaradó anyagot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a kapott fehér szilárd anyagot metanol és víz elegyében 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
