201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így 80%-os hozammal 7 g 17ß-N,N-diizopropilkarboxamid-5a-androsztén-3-spiro-2’-dioxolánt nyerünk. i i) 17ß-N,N-Diizopropil-karboxamid-5a,6ct-epoxi-androsztán-3-spiro-2’-dioxolán előállítása 4,43 g (10 mmól) 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid-5-androsztén-3-spiro-2’-dioxolán 100 ml száraz diklór-metánban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához csepegtető tölcsérből hozzácsepegtetjük 2,8 g m-klór-perbenzoesav 40 ml diklór-metánban készült oldatát. Az m-klór-perbenzoesav adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 10%-os vizes nátriumszulfit-oldattal négyszer, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és sziruppá pároljuk be. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 61%-os hozammal 2,76 g 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid-5a,6a- epoxi-androsztán-3-spiro-2’-dioxolánt nyerünk szilárd fehér anyag formájában. iii) 3-Oxo-6-fluor-4-androsztön-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása 2,5 g 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid-5a,6aepoxi-androsztán-3-spiro-2’-dioxolánt benzol és éter 50:50 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz argongáz atmoszférában 2,5 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argongáz atmoszféra alatt 4 órán át keverjük, majd 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 15 ml, hidrogén-kloriddal telített jégecettel reagáltatjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk. Az etil-acetátos oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 40%-os hozammal 900 mg 3-oxo-6a-fluor-4-androszt0n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot és 30%-os hozammal 675 mg 3-oxo-6ß-fluor-4-androszt6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. i v) 17 ß-N,N-Diizopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát)-6-fluor-androszta-3,5-dién előállítása 1,4 g 3-oxo-6-fluor-4-androszt6n-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid epimer elegy 50 ml száraz diklór-metánban készült oldatához argongáz atmoszférában 850 mg 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, majd 0,75 ml trilfuor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, majd hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon 25 kromatografáljuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát) -6-fluor-androszta-3,5-diént és 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát)-6-flu or-androszta-2,4-diént nyerünk. v) 17 ß-N,N-Diizopropil-karboxamid-6-fluorandroszta-3,5-dién-3-karbonsav-etil-észter előállítása 250 mg 17ß-N,N-diizopropil-3,5-di6n, 0,12 ml trietil-amin, 1,5 ml etanol, 2 ml N,N-dimetil-formamid és 25 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)acetát elegyét 10 percig szén-monoxiddal öblítjük át. A reakcióelegyet légköri nyomású szén-monoxid alatt szobahőmérséldeten éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk. Az etil-acetátos oldatot ezután hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 55%-os hozammal 108 mg 17ß- N,N-diizopropil-karboxamid-6-fluor-androszta-3 ,5-dién-3-karbonsav-etil-észtert nyerünk. vi) 17ß-N,N-Diizopropil-karboxamid-6-fluorandroszta-3,5-dién-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példa viii) lépése szerint állítjuk elő 3-karbometoxi-3-androsztén- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 17ß- N,N-diizopropil-karboxamid-6-fluor-androszta-3 ,5-dién-3-karbonsav-etil-észtert alkalmazva. A kapott terméket acetonitrilból átkristályosítva 189- 193 °C olvadáspontú terméket nyerünk. 10. Példa N-(terc-ButiI)-androszta-3,5-dién- 17ß- karboxamid-3-karbonsav előállítása i) Androszt-4-ön-3-on-17ß-N-(terc-butil)-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. péla ii) lépése szerint állítjuk elő diizopropil-amin helyett terc-butil-amint alkalmazva. ii) 17ß-(N-terc-Butil-karboxamid)-3-(trifluormetil-szulfonát)-androszta-3,5-dién előállítása A cím szerinti vegyületet 45%-os hozammal álhtjuk elő a 3. példa iii) lépése szerint androst-4-én-3-on-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett androszt-4-6n-3-on-17ß- N,N-diizopropil-karboxamid helyett androszt-4-6n-3-on-17ß-N-terc-butil-karboxamidot alkalmazva. iii) 3-Metoxi-karbonil-androszta-3,5-di6n-17ß- N-terc-butil-karboxamid előálhtása A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 17ß-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-di én helyett 17ß-(N-terc-butil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-diént alkalmazva. iv) N-terc-Butil-androszta-3,5-diön-17ß-karboxamid-3-karbonsav előálhtása A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) eljárása szerint álhtjuk elő 3-metoxi-karbonil-androszta-3,5-dién-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-androszta-3,5-dién-17ß- N -1 e r c - butil-karboxamidot alkalmazva. A kapott terméket 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
