201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B A találmány tárgya eljárás emlősökben szteroid 5a-reduktáz hatást kiváltó új, szintetikus szteroidhelyettesített akrilát-analógok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A szteroid hormonok androgénekként megjelölt köre felelős azokért a fizikai jellemzőkért, amelyek a hímeket a nőstényektől megkülönböztetik. Az androgéneket termelő szervek közül ezeket a hormonokat a legnagyobb mennyiségben a herék termelik. Az androgén termelés szintjét elsődlegesen az agyban lévő központok szabályozzák. Ha a hormontermelés szabályozása nem kielégítő, a feleslegben termelődő androgén hormon számos fizikai elváltozás és betegség okozója. A megnövekedett androgén szinttel kapcsolatosak például az acne vulgaris, a seborrhea, a nőstények hirzutizmusa és a jóindulatú prosztata-hipertrófia. Ugyancsak az androgén szinttel kapcsolatos a férfias típusú kopaszság előfordulása. A herék által kiválasztott legfontosabb androgén hormon a tesztoszteron, és ez a hímek plazmájában 1 előforduló legfontosabb androgén szteroid. Ismeretes, hogy az 5a-redukált androgének egyes szövetek aktív hormonjai, például a prosztata és a faggyúszövet aktív hormonjai. A keringő tesztosz- 5 teron a dihidrotesztoszteron (DHT), és annak 5aredukált analógja fenti szövetekben—de nem más szövetekben; így izomban és herében előforduló prohormonjaként szolgál. A szteroid-5a-reduktáz NADPH-függő enzim, amely a tesztoszteront 10 DHT-ná alakítja. Ennek a hormonnak a hímek fejlődésében való jelentőségét rendkívüli mértékben kihangsúlyozta a genetikus szteroid-5a-reduktázhiány felismerése a hűn pszeudohermafroditizmus esetén [lásd: Imperato-McGinley, J. és mtsai, J. 15 Steroid Biochem. H, 637-648 (1979)]. A megnövekedett DHT-szintek számos kóros állapotban való fontosságának felismerése fokozta azokat az erőfeszítéseket, amelyek ezen enzim inhibitorának szintetizálására irányultak. Az I. táblá- 20 zatban néhány ismert szteroid-5a-reduktáz inhibitort mutatunk be. 2 I. Táblázat 5a-reduktáz inhibitorok (1) képletű Ki= l,lxl0'6 mól/1 Hsia és Voight, vegyület (reverzibilis) 1973 (2) képletű lxlO"6 mól/1 Robaire és mtsai, vegyület (irreverzibilis) 1977 (3) képletű ^xlO"8 mól/1 Blohm és mtsai, vegyület (irreverzibilis) 1980 (4) képletű 5xl0"9 mól/1 Liang és mtsai, vegyület (reverzibilis) 1983 (5) képletű l^xlO-6 mól/1 Petrow és mtsai, vegyület (irreverzibilis) 1981 Az első inhibitort, a 17-ß-karbonsavat (1) Hsia és Voight írták le a J. Invest. Dermat. 62; 224-227 45 (1973) szakirodalmi helyen. A következő ismertetett inhibitor a szekoszteroid (2), amelyet 5a-reduktáz affinitás-jelzőként való alkalmazásra is hasznosnak találtak [lásd: Robaire, B. és mtsai, J. Steroid Biochem. 8, 307-310. (1977)]. A diazoke- 50 tont (3) hatásos, idő-függő szteroid-5a-reduktáz inhibitorként írták le. [Lásd a Blohm, T. R. és mtsai, Biochem. Biophys. Res. Comm, 22,273-280. (1980) szakirodalmi helyen és a 4.317.817. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.] A (4) 55 számú vegyület a 4.377.584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Liang, T. és mtsai, J. Steroid. Biochem. 12, 385-390 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett szteroid-5a-reduktáz 4-aza-szteroid-inhibitorainak egy csoportját 60 példázza. Ugyancsak hatásosnak bizonyult a szteroid-5a-reduktázok idő-függő inaktivátoraként a 6-metilén-szteroid (5). [Lásd a Petrow, V. és mtsai, Steroids 3S, 121-140 (1981) szakirodalmi helyen.] A szakirodalomban más szteroid-5a-reduktáz 65 inhibitorokat is ismertettek már. A 4.361.578. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban homoszteroid enziminhibitorok egy csoportját írják le. A 4.191.759. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 17ß-karboxi-4-androsztén-3-on amidjait ismertetik, amelyek hatásos szteroid 5a-reduktáz inhibitorok. A J60146855-A. és J60116657-A. számú közzétett japán szabadalmi iratokban különböző anilinszármazékokat ismertetnek, amelyek számos aktivitása között 5a-reduktáz gátló hatás is szerepel. A J60142941-A. számú közzétett japán szabadalmi iratban 5a-reduktáz gátló hatással bíró fenilcsoporttal helyettesített ketonokat ismertetnek, míg az EP173516-A. számú közzétett európai szabadalmi iratban különféle fenilcsoporttal helyettesített amidokat írnak le, amelyek a fentiekhez hasonló aktivitással bírnak. A J59053417-A. számú közzétett japán szabadalmi iratban Shiseido terpén-származékokról ír le szteroid 5a-reduktáz gátló hatást. Helyettesített androszténszármazékok palládium-katalizátorral végrehajtott karbonilezését írják 2
