201955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ribofuranuronsavszármazékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201955B 1 ’-dezoxi-1 ’-(6-cikIopentil-amino-2-klór-9-purini l)-ß-D-ribofuranuronsavat kapunk, op.: 246- 253’C. c) A b) lépésben készült sav 4 g mennyiségét 40 ml tionü-ldoríddal 45 *C-os olajfürdőben 20 percig melegítjük. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott savkloridot 40 ml diklór-metánban oldjuk, jégfürdőben lehűtjük, és addig vezetünk bele gázalakú etil-amint keverés közben, amíg a reakcióelegy bázisossá nem válik. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így fehér, habszerű maradék alakjában kapunk 1’-dezoxi-1’-(6- ciklopentü-amino-2-klór-9-purinü)-2’,3’-izoprop üidön-ß-D-ribofuranuronsav-(N-etU)-amidot, amelynek Rf értéke diklór-metán és etanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,7. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése Rí”' és X jelentnése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy olyan (Rá) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí’ jelentése klóratom, önmagában ismert módon például valamilyen alkohollal vagy aminnal reagál tatunk. 20, példa 1 ’-Dezoxi-r-(6-ciklopentU-amino-2-metU-9- purinü)-ß-D-ribofuranuronsav-(N-etU)-tioamid előállítása a) 1 ’-Dezoxi-1 ’-(6-ciklopentU-amino-2-metü-9- purinU)-2’,3’-izopropüid0n-ß- D-ribofuranuronsav-(N-etü)-tioamid előállítása 1,7 g l’-dezoxi-r-(6-ciklopentU-amino-2-metU-7 9-purinil)-2’,3’-izopropilid0n-ß- D-ribofuranuronsav-(N-etü)-amidot (az 1. példa kiinduló anyaga) 0,77 g Lawesson-reagenssel 38 ml toluolban 100 *C- on tartott olajfürdőben 2 órán át keverünk, majd az 5 elegyet vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékot 60 ml etü-acetátban oldjuk, és 30 percig 25 g semleges alumínium-oxiddal keverjük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, és tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépéshez. A cím szerinti termék Rf- 10 értéke etü-acetáttal kifejlesztve 0,7. b) 1 ’-Dezoxi-1 ’-(6-ciklopentü-2-metü-9-purinil)-ß-D-ribofuranuronsav-(N-etil)-tioamid előállítása 1,5 g r-dezoxi-l’-(6-ciklopentU-amino-2-metil- 15 9-purinü)-2’,3’-izopropüidön-ß- D-ribofuranuron-sav-(N-etü)-tioamidot 7,5 ml 90%-os trifluor-ecetsavban oldva 2 órán át állni hagyunk, majd az elegyet vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot etü-acetátban oldjuk, vizes ammóniaoldattal ke- 20 verjük, majd vákuumban teljesen bepároljuk. A kristályos maradékot—amely a cím szerinti vegyület — 30 g szüikagélből készült oszlopon tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és etanol 9:1 arányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókból kapott ter- 25 méket dietü-éter és pentán elegyéből átkr istályosítjuk,op.: 168-170 "C A 20. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ri, R3 és 30 Rí jelentése a táblázatban megadott, és X jelentése kénatom. 8 A példa sorszáma Rl R3 Re Op. *C 21. 3-pentU Et Me amorf 22. p-etoxi-fenü Et Me 202-205 23. p-metoxi-fenü Et Me 222-225 24. 3,4-dimetoxi-fenU Et Me 221-224 25. 4-(metü-szulfonU)-fenU Et Me 164-167 A találmány szerinti vegyületek figyelemreméltó farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek, s így gyógyszerként alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő (antihipertenzív hatásúak, s ez a sajátságuk kitűnik az alábbi vizsgálatok eredményeiből. A patkány agykérgében vagy a tengerimalac agykérgében, valamint tengerimalac striatumában sejtmembránon elhelyezkedő A1 és A2 adenozinreceptorolchoz való kötődést R.F. Bruns és munkatársai módszerével mértük /Molec. Pharmacol. 29. 331(1986)/. A találmány szerinti eljárással előáüított vegyületek és 2-fenU-amino-adenozin (CV 1808) alkalmazásával kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze: Vegyület AzadenozinAi ésA2 Ul. receptorokhoz való példaszám kötődésének határértékei 50 (nanomól) alsó felső 1. 0,2 20 2. 3 300 55 3. 4 400 4. 10 1000 5. 0,2 20 6. 0,2 20 7. 1 100 60 8 1 100 10. 3 300 11. 3 300 12. 10 1000 13. 2 200 65 14. 1 100 5
