201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU 201954B 31 32 Kilencven perc elteltével az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk. Ezután 25 ml száraz szilikagélt adagolunk hozzá, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A mobil 5 fázis kloroform/metanol- 95/5 elegye. A terméket tartalmazó frakciókat ezután egyesítjük, ismételten kromatografáljuk (Chromatotron 4 mm-es szüikagél lemez, hexán/aceton» 7/3). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd liofilizáljuk ami- 10 kőris 0,311 g 6-(ciklopropil-metil-amino)-9- [(2R,5S)-tetrahidro-5-[[(4-nitro-benzoil)-oxi]-me tü]-2-furü]-9H-purint nyerünk. Elemanalízis C21H22N6O5 képletű vegyületre: számított: C: 57,53, H: 5,06, N: 19,17%, 15 mért: C: 57,50, H: 5,10, N: 19,22%. NMR adatok: 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dó) 8 8,05-8,29 (m, 4H, O). 8,04 és 8,00 (2s. 2H, H2 és Hs), 6,27 (m, 1H, H1,), 4,56 (b, 1H, H4„ 4,41 (m, 2H, H5. és H5"), 3,30 20 (s, 3H, N-CH3), 3,17 (b, 1H, ciklopropil CH), 2,6 (b, 2H, H2, és H2”), 2,14 (m, 2H, H3, és H3"). 0,87 és 0,79 (2m, 4H, ciklopropil CH2CH2). 55. példa 25 6-(Ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-tetrah idro-5-(p-amino-benzoil-metil)-2-furil]-9H-purin 0,203 g (0,463 g (0,463 mmól) 6-(ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(p-nitro- benzoil)-2-furil]-9H-purint, elkeverünk 10% palládiu- 30 mot tartalmazó aktívszénnel (0,1 g), hozzáadunk 0,012 g (0,086 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint 150 ml metanolban qjdva. A redukciót hidrogénatmoszférában “S.ó.lOranyomáson 6 óránát végezzük. Ezután a szilárd terméket elválasztjuk, a szűr- 35 letet megszárítjuk, szilikagélen kromatografáljuk (CHCI3/CH3OH- 95/5). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. íly módon 0,127 g 6-(ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(p-amino-benzoil-m 40 etiI)-2-furil]-9H-purint nyerünk, amely az analízis szerint 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz (66%). Op.: 63 ‘C; TLC Rf 0,69 (szilikagél, CHCl3:CH30H/9:l), [ű]d 6,4“ (c 0,5, DMF); UV X.max (exlO"3) pH 7-nél, 275,5 nm (32,2). 45 Elemanalízis C21H24N6O3.0,5 H2O képletű vegyületre: számított: C: 60,42, H: 6,04, N: 20,13%, mért: C: 60,54, H: 6,06, N: 20,01%. NMR adatok: 50 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dó) 8 8,28, 8,26 (s, 2H, H2 és Hs). 7,56 (d, 2H, J=8,6Hz, Oa,d), 6,51 (d, 2H, J-8,6Hz, Ob,c), 6,27 (m, 1H, Hí,), 5,96 (b, 2H, NH2), 4,32 (m, 3H, H4,, H5, és H5”), 3,36 (s, 3H, NCH3), 3,2 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,48 (b, 2H, H3, és 55 H3”), 2,17 (m, 2H, H2, és Hr), 0,86 és 0,71 (m, 2H mindegyik, N-CHCH2CH2). 56. példa 6-(Cildopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-tetrah 60 idro-5-[(fenil-acetil)-metil]-2-furil]-9H-purin 0,5 g (1,44 mmól) 6-(ciklopropil-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metU)-2-furil]- 9H-purint feloldunk 20 ml acetonitrilben, hozzáadunk 10,2 mg (0,08 mmól) 4-(dimetil-amino)-pu- 65 rint és 620 pl (4,4 mmól) trietil-amint, majd a lombikot nitrogénatmoszférában jégfürdőn lehűtjük. Ezután 1,11 g (7,2 mmól) fenil-acetil-kloridot adunk hozzá cseppenként 15 perc leforgása alatt és szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Akeveréket ezután metanollal elkeverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 2 ml CHCI3/CH3OH- 9/1 elegyben oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluált terméket ezután ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 2 mm-es szilikagél lemez, hexán/aceton- 7/3). Liofüizálás után 0,459 g 6-(cildopropü-metü-amino)-9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-[(fenü-acetü)-metü] -2-furü]-9H-purint nyerünk olajos anyag formájában (78%), op.: 25 “C. Elemanalízis C22H25N5O3 képletű vegyületre: számított: C: 64,85, H: 6,18, N: 17,19%, mért: C: 64,90, H: 6,20, N: 17,10%. MHz, DMSO-dó) 8 8,29, 8,27 (s, 2H, H2 és Hs), 7,23 (m, 5H, O), 6,27 (m, 1H, Hí,), 4,24 (m, 3H, H4„ H5, és Hs"). 3,61 (d, 2H, Jgem- 1,5Hz, CH2). 3,36 (s, 3H, N-CH3), 3,21 (b, 1H, NCHCH2CH2), 2,2 (b, 2H, H3, és H3”).. 2,12 (m, 2H, H2. és H2”), 0,83 és 0,70 (2m, 2H, mindegyik, NCHCH2CH2). NMR adatok: 'H-NMR (200 58. példa Tabletta készítmény A következő A, B és C összetételekben szereplő anyagokat nedvesen granuláltuk a povidon-oldat segítségével, majd hozzáadtuk a magnézium-sztearátot és sajtoltuk. A összetétel mg/tabletta (a) Hatóanyag 250 (b) LaktózB.P. 210 (c)PovidonB.P. 15 (d) Nátriumkeményítőglikolát 20 (e) Magnézium-sztearát 5 500 B összetétel mg/tabletta (a) hatóanyag 250 (b) Laktóz 150 (c) AvicelPH 101 60 (d) Povidon B.P. 15 (e) Nátriumkeményítőglikolát 20 (f) Magnézium-sztearát 5 C összetétel Hatóanyag Laktóz Keményítő Povidon Magnézium-sztearát 500 mg/tabletta 250 26 9 12 3 300 mg/tabletta 250 26 9 12 3 300 mg/tabletta 100 200 50 5 4 359 A következő D és E összetételeknek megfelelő készítményeket közvetlenül sajtoltuk. A laktóz-tartalmú E összetétel közvetlen sajtolásra alkalmas típus (tej származék: „Zeparox”). 17
