201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B xilcsoport az előzőekben leírtakhoz hasonlóan védett. Az 5’-tr|til védőcsoport eltávolítása a reagáltatás után végrehajtható például enyhén savas körülmények között történő kezeléssel, vagy cinkbromid alkalmazásával. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyekben a 3’-azido-csoport eritro konfigurációjú, olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben az M csoport treo konfigurációjú halűgénatom, például klóratom (amelyben az 5’-helyzetű hidroxilcsoport előnyösen védett, például tritilcsoporttal védett) kezelhetünk például lítium vagy nátrium-aziddal. A 3’-treo-halogén (például klór) kiindulási anyagot előállíthatjuk például a megfelelő 3’-eritro-hidroxil-vegyületnek, például trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal vagy más megoldás szerint szerves szulfonil-halogeniddel (például trifluor-metán-szulfonil-kloriddal) való reagáltatásával, majd a kapott megfelelő 3’-eritroszerves-szulfonil-oxi-vegyületnek az előzőekben ismertetett módon végzett halogénezésével. Más eljárás szerint a (ül) általános képletű 3’-treo-hidroxil vagy szerves szulfonil-oxi vegyületet kezelhetjük például trifenil-foszfinnal, szén-tetrabromiddal és h'tium-aziddal. így a megfelelő 3’-eritro-azido-vegyületet nyerjük. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa 3’-Azido-3’,5’-didezoxi-5’-[N,N-dimetil-tiokar bamoil)-tio]-timidin előállítása a) 3,0 g, 11,2 mmól 3’-azido-3’-dezoxitimidin 5’helyzetű faidroxilcsoportját mezilezzük oly módon, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin 20 ml száraz piridinben készült oldatához 2,7 ml metán-szulfonilkloridot adunk. A reagáltatást 5 °C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. A kívánt terméket az így kapott 3’-azido-3’-dezoxi-5’mezil-timidinnek 75 ml DMF-ben oldott 0,78 g, 5,6 mmól kálium-karbonáttal való reagáltatásával nyerjük. A reakcióelegyet olajfürdőn 6 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A terméket a vízből etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk (flash-kfomatográfia), eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A terméket alacsony hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 184-186 °C. b) 25 ml DMF-hez hozzáadunk 0,642 g, 3,58 mmól dimetil-tiokarbaminsav-dihidrát nátriumsót, é$ 3,58 ml 1 n metanolos tetrabutil-ammónium-hidroxid oldatot. A kapott oldatot a víz és a metanol eltávolítására forraljuk. Ezután a reakcióelegyet léhíjtjük, és 15 ml DMF-ben oldott 0,85 g, 3,4 mmól 2,5’-0-anhidro-3’-azido-3’-dezoxitimidint adupk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át olajfürdőben 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízié öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, a terméket a szűrletből etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktucnbój az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és a.visszamaradó olajat szilikagélen, kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) tisztítjuk. 9 Eluensként 95:5 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A kapott anyagot szilikagélen ismételten kromatografáljuk. A második eluálást 98:2 térfogatarányú kloroform, metanol eleggyel végezzük. A végső tisztítást fordított fázisú kromatografálással végezzük Ci8-on, eluensként 3:7 arányú víz, metanol elegyet alkalmazunk. A terméket 2,5%-os hozammal nyerjük. 2. Példa 3’-Azido-3’-dezoxi-5’-0-acetil-4-tio-timidin előállítása 1,41 g, 3,9 mmól, Lin és mtársai módszerével előállított [J. Med. Chem. 26,1691 (1983)] 3’-azido- 3’-dezoxi-5’-0-aetil-4-(l,2,4-triazol)-timidint 100 ml acetonban és 30 ml vízben oldunk, majd 0,39 g NaSH.H20-t [Sung, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 522 (1982)] adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd térfogatát felére csökkentjük, és 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott olajat 6,5.3 cm-es szilikagél párnára visszük, majd 750 ml kloroformmal eluáljuk. Az oldószert az eluátumból vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olajat izopropanolból átkristályosítjuk. ílymódon 48,7%-os hozammal 0,67 g, 1,9 mmól terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 75-78 °C. 3. Példa 3’-Azido-3’-dezoxi-4-tio-timidin előállítása 0,25 g, 0,76 mmól, a 2. példa szerint előállított 3’-azido-3’-dezoxi-5’-0-acetil-4-tio-timidint 5 ml dioxán és 5 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében oldunk, és az oldatot 18 órán át keverjük. Ezután az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 3:1 térfogatarányú kloroform, etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott sárga olajat dietil-éterben oldjuk. Az oldat betöményítésekor kristályos anyag képződik. ílymódon 74%-os hozammal 0,16 g, 0,56 mmól terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 116-118 °C. 4. Példa 3-N-Metil-3’-azido-3’-dezoxitimidin előállítása 0,5 g, 1,9 mmól 3’-azido-3’-dezoxitimidint és 0,9 ml, 7,5 mmól N,N-dimetil-formamid-dimetilacetált [Zemlicka, Coll. Czech, Chem. Comm. 25, 3572 (1972)] 20 ml kloroformban 48 órán át visszafolyatás mellett forralunk. Ezután az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát, kloroform elegyet alkalmazunk. 47%-os hozammal 0,26 g, 0,9 mmól tiszta anyagot nyerünk viszkózus olaj formájában. 5. Példa 3’-azido-3’-dezoxi-2-tio-timidin előállítása A 3’-azido-2-tio-timidin szintézisét öt lépéses reakciósorral hajtjuk végre 2,3’-0-anhidro-5’-tritil-ti-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
