201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B 3 4 nizmusra toxikus, valószínűleg egy másikra is toxikusnak bizonyul. Ezen kívül a tapasztalat azt mutatja, hogy idővel olyan baktériumtörzsek fejlődnek ki, amelyek a szokásosan alkalmazott antibakteriális anyagokkal szemben ellenállók. 5 Azt találtuk, hogy néhány új, a következőkben részletes bemutatásra kerülő 3’-azido-nukleozidszármazék terápiásán hatásos vírus- és bakteriálisfertőzések, különösen retrovírus-fertőzések, köztük a HÍV fertőzések és bizonyos, a szokásosan 10 alkalmazott antibakteriális szerekkel szemben rezisztens Gram-negatív baktériumtörzsek ellen. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és humán- és állatgyógyászatban elfogadható 5’-(l-4 szénatomos al- 15 kanod)-, 5’-(adott esetben halogénnel helyettesített benzod)-észtereik, valamint 5’-(l-4 szénatomos alkd-szulfond)-észterek, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben 20 C jelentése 9- vagy 1-helyzetben kötődő (A) általános képletű pirimidinbázis, R1 jelentése hidroxd-, amino-, fend-(l-4 szénatomos alkd)-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 25 R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alhidroxü-, merkapto-, amino-, (1-4 szénatomos alkd)-amino-, di(l-4 szénatomos alkü)-amino-, fend-(l-4 szénatomos alkd)- vagy tét- 30 rahidropirrold-csoport és R4 jelentése halogénatom, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alldl-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy cianocsoport, karboxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkendcsoport vagy karboxdcsoporttal 35 helyettesített 2-4 szénatomos alkdéncsoport —, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a) C jelentése adenin, guanin, uridin, citidin vagy timinbázis, 40 b) C jelentése uridin bázis, a 3’-azido-csoport eritro konfigurációjú és a vegyidet az 5’-helyzetben acetátcsoporttal észterezett, c) i) C bróm-vind-uridin vagy 5-trifluor-metduridin és a 3’-azido-csoport eritro-konfígurációjú, 45 ü) C jelentése 5-jód- vagy 5-fluor-uridin és a 3’-azido csoport eritro- vagy treo-konfígurációjú, valamint ezen vegyületek 5’-0-acetát-származékai, d) i) C jelentése 5-fluor-citidin és a 3’-azido-csoport eritro-konfígurációjú vagy 50 ii) C jelentése 5-metd-citidin és a 3’-azido-csoport treo- vagy eritro-konfígurációjú. A C helyettesítőként (A) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a képletrajzon (II) általános képletű vegyidéiként 55 mutatjuk be. A retrovirus fertőzések gyakran támadják meg a beteg központi idegrendszerét, ezt figyelembe véve a találmány szerint előállított vegyületek különleges előnye, hogy klinikadag hatásos mennyiségben ké- 60 pesek áthatolni a vér-agy határon. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek különösen hatásosak retrovírusok és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések ellen. 65 kdcsoport, R3 jelentése A találmány szerint előállított vegyületekből készített gyógyászati készítmények retrovírusok vagy gram-negatív baktériumok okozta fertőzések megelőzésére vagy kezelésére használhatók. A „retrovirus fertőzés” kifejezésen minden olyan vírus által okozott fertőzést értünk, amely vírus életciklusának lényeges részeként reverz transzkriptázt használ. Különösen hatásosak a találmány szerint előállított vegyületek a következő baktériumokkal szemben: Escherichia coli, Salmonella dublin, Salmonella typhosa, Salmoneda typhimurium, Shigeda flexneri, Citrobacter freundü, Klebsiella pneumoniae, Vibrio Cholerae, Vibrio anqudlarum, Enterobacter aerogenes, Pasteureda multocida, Haemophdus influenzae, Yersinia enterocolitica, Pasteurella haemolytica, Proteus mirabilis, és Proteus vulgaris, amely mikroorganizmusok emberben olyan betegségek okozói, mint az utazók hasmenéses megbetegedése, a vizeletvezető rendszer fertőzései, a shigedózis, a tífusz abdominalis és a kolera; az ádatok körében pedig borjú újszülöttkori enteritiszének, malac elválasztást követő enteritiszének, valamint csirke coli-szepszisének okozói. A találmány szerint előállított vegyületek különösen hatásosak a következő vírusokkal szemben: humán T-sejt limfotróp vírusok (HTLV), különösen HTLV-I, HTLV-II és HTLV-III (HÍV), macskafélék leukémia vírusa, ló fertőző anémia vírusa, kecskefélék artritisz vírusa és más lentivírusok; valamint más, az embert megtámadó vírusok, így hepatitisz B vírus, Epstein-Barr vírus (EBV), és a multiplex szklerózis kórokozója (MS). A találmány szerint előállított vegyületeket hatásosnak találtuk Kaposi-szarkóma (KS) és trombocitopenia purpura (TP) kezelésére. Ezeknek az utóbbi betegségeknek (MS, KS és TP), valamint kecskefélék artritiszének kezelésére és megelőzésére olyan (I) általános képletű hatóanyagot, dletve ezt tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyek képletében A helyettesítő jelentése timin. Az (I) általános képletű vegyületeknek a baktériumok széles köre által és a vírusok által okozott fertőzések elleni hatása egyértelműen nagyjelentőségű a gyógyászatban, és e vegyületek új hatásmódja lehetővé teszi, hogy ezeket a vegyületeket a rezisztencia kifejlődési lehetőségének csökkentésére kombinált terápiában használjuk. Az dyen kombinált terápiák különös előnye, hogy a 3’-azido-nukleozidokra más, a következőkben ismertetésre kerülő terápiás szerek nem várt mértékű potencírozó hatást fejtenek ki. A (II) általános képletben a 2- és 6-helyzetek közötti szaggatott vonal azt jelöli, hogy ezekben a helyzetekben egyszeres vagy kettős kötés szerepel, az egyszeres, dletve kettős kötések relatív helyzetét az R1 és R2 helyettesítők szabják meg, amely csoportok keto-enol-tautomerizálódásra képesek. A találmány szerint előállított pirimidin-nukleozidok közül előnyösek a citidin-származékok, példáid az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése amino- vagy alkd-aminocsoport, különösen ahol 3’-azido-csoport eritrokonüfigurációjú (’’gyűrű síkja alatt helyezkedő azi-3
