201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B docsopqrt”); a timidin- és uridin-származékok, például az, olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 amino- vagy alkil-amino-csoporttól eltérő jelentésű, ahol az 3’-azido-csoport eritrovagy Treo (’’gyűrű síkja fölött elhelyezkedő azidocsoport”) konfigurációjú; és az 5- és 6-szénatom között kettős kötést tartalmazó nukleozidok. A 3’-azido-csoport bármely konfigurációjú lehet, de különösen előnyös az eritro-konfiguráció. Különösen előnyösek az előzőekben leírt vegyületek kö?ül azok, amelyek a pirimidin gyűrű R-R4 helyettesítői közül csak egy helyettesítőben térnek el a timin-njaradékban előforduló megfelelő helyettesítőktől (a timin-maradékban R1 és R3 jelentése hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom és R4 metilcsoport). A találmány szerint előálh'tott vegyületek és előzőekben megnevezett gyógyászati célra alkalmas származékaik, amelyeket szintén hatóanyagként alkalmazunk, terápiás célra bármely szokásos módon alkalmazhatók, például orálisan, rektálisan, orron át, helyileg (beleértve a szájüregi és a nyelv alatti alkalmazást), hüvelyben és parenterálisan (beleértve a szubkiftán, intramuszkuláris, intravénás és intradermális alkalmazást). Megjegyezzük, hogy az előnyös alkalmazási út a beteg állapotától és korától függően, a fertőzés természetétől függően és a választott hatóanyagtól függően változó. Általában 3,0-120 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 6-90 mg/testtömeg kg/nap, még előnyösebben 15-60 mg/testtömeg kg/nap a megfelelő dózis. A kívánt dózist előnyösen 2, 3, 4, 5, 6 vagy több részletben adagoljuk, az adagolást a nap során megfelelő időközökben végezzük. Az egy alkalommal beadott dózist egységdózis formájában készíthetjük, például 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisok formájában. Vizsgálataink azt mutatják, hogy olyan dózist kell adagolni, amellyel 1-75 p.mól/1, előnyösen 2- 5Í0 |xmól/l, még előnyösebben 3-30 (j.mól/1 aktív anyag plazma-csúcskoncentráció érhető el. Ez az érték például 0,1-5%-os, adott esetben sóoldatban lévő hatóanyag intravénás beinjektálásával, vagy 1- 100 mg/kg hatóanyagtartalmú pirula orális adagolásával érhető el. Á kívánt vér-hatóanyagszint elérhető folyamatosan adagolt infúzióval, 0,01- 5,0 mg/kg/óra hatóanyag adagolással vagy időszakonként ismételt infúzióval 0,4-15 mg/kg hatóanyagtartalom mellett. Bár a hatóanyag önmagában is adagolható, előnyösen gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerint előálh'tott gyógyászati készítmények legalább egy, az előzőekben ismertetett hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben valamely más terápiás szerrel együtt. Valamennyi alkalmazott hordozóanyagnak „elfogadhatónak” kell lennie abban az értelemben, hogy a készítmény többi hatóanyagával kpmpatibilis legyen, és hogy a betegre ne legyen káros. Á készítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (szájüregbe vagy nyelv alatt alkalmazott), hüvelyben alkalmazott vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) készítmények. A készítményeket 5 célszerűen készíthetjük egységdózis formájában, és előállíthatjuk bármely, a gyógyszerészeiben ismert módon. Az ilyen módszerekben szokásos lépés például a hatóanyagnak a hordozóanyaggal — amely egy vagy több segédanyagból áll — való elegyítése. Általában a készítményeket úgy álhtjuk elő, hogy a hatóanyagot folyékony hordozóanyagokkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal vagy mindkettővel egyenletesen és alaposan elegyítjük, és szükséges esetben a terméket formáljuk. A találmány szerint az orális adagolásra szolgáló készítmények előálh'thatók elkülönült egységekként, így kapszulákként, ostyatokban lévő hatóanyagokként vagy tablettákként, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; por vagy granulum formájában; oldatként vagy vizes vagy nemvizes folyadékban lévő szuszpenzióként; olaj a vízben vagy víz az olajban típusú folyadék emulzióként. A hatóanyag formálható pirulává, sziruppá vagy pasztává. A tabletták készíthetők préseléssel vagy formázással, adott esetben egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak. A préselt tablettákat megfelelő présgépen alakíthatjuk ki, a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granulum formájában alkalmazzuk, adott esetben kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propilmetil-cehulózzal), csúszást elősegítő anyaggal, közömbös hígítóanyaggal, konzerválószerrel, szétesést elősegítő szerrel (például nátrium-keményítő-glikoláttal, keresztkötésekkel bíró povidonnal, keresztkötésekkel bíró nátrium-karboxi-metil-cellulózzal), felületaktív szerrel vagy diszpergálószerrrel elegyítjük. A formázott tablettákat megfelelő formázógépen állíthatjuk elő, a por alakú hatóanyagnak közömbös folyékony hígítóanyaggal nedvesített elegyéből. A tablettákat kívánt esetben bevonattal vagy jelöléssel láthatjuk el, és a formálhatjuk oly módon, hogy lassan vagy szabályozottan szabaduljon fel belőlük alkalmazáskor a hatóanyag, például különböző arányú hidroxi-propil-metilcellulóz adagolásával alakíthatjuk ki a kívánt szabaddá válási profilt. A szájban való helyi alkalmazásra szánt készítményeket gyógycukrok formájában készíthetjük, amelyek a hatóanyagot ízesített formában tartalmazzák, például szokásosan szaccharózzal, akácmézgával vagy tragantgyantával együtt, pasztillák, amelyek a hatóanyagot közömbös hordozóanyaggal, így zselatinnal és glicerinnel vagy szaccharózzal és akácmézgával együtt tartalmazzák; valamint szájvizek, amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóanyagban tartalmazzák. Á rektális alkalmazásra szánt készítményeket kúpok formájában állítjuk elő, mgfelelő hordozóanyagot, például kakaóvajat vagy szalicilátot alkalmazva. A hüvelyi alkalmazásra szánt készítményeket pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok, vagy permetek formájában formálhatjuk, amelyek a hatóanyagon kívül a hasonló készítmények előállítására szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények előállítására szokásosan alkalmazott hordo6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
