201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B A találmány tárgya eljárás új 3’-azido-nukleozidok, gyógyászati célra alkalmas származékaik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek bizonyos vírus- és baktériumfertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. ' A vírysok ellen irányuló kemoterápia terén kevés olyan gyógyszer létezik, amely magának a vírusnak a hatásos leküzdésére alkalmas. Ez azt mutatja, hogy nehéz a vírust úgy megtámadni, hogy közben a nem fertőzött sejtek sértetlenek maradjanak. Régóta feltételezik, hogy a vírusok szélsőségesen parazita természete folytán a vírusreplikációhoz szükséges valamennyi feltételt a gazdasejt biztosítja. A közelmúltban megállapították, hogy a vírus életciklusának bizonyos szakaszait — amely fajról-fajra változó — maga a vírus határozza meg, és azokban a szakaszokban érzékenynek bizonyulhat a támadásra, amelyekben funkciói elegendően különböznek a gazdasejt megfelelő funkcióitól. A vírus és a gazdasejt funkciói nagy hasonlóságának következtében azonban nagyon nehéznek bizonyult a hatásos kezelést meghatározni. Ezért azok a vegyületek, amelyeket vírusfertőzések kezelésére alkalmasnak találtak, általában némileg toxikusak a gazdasejtre. Az ideális gyógyszerelés nem toxikus a vírus ellen hatásos koncentrációban, de ha ez nem lehetséges, a gyógyszerként használt vegyületnek jó terápiás hányadossal kell bírnia, azaz annak a koncentrációnak, amelynél a kezelés toxikus, lényegesen magasabbnak kell lennie, mint annak, amelynél a vírusellenes hatás észlelhető. A vírusok egyik csoportját, amelyek napjainkban különös fontosságot nyertek, a retrovírusok képezik. A retrovírusok az RNS vírusok egy alcsoportját alkotják; annak érdekében, hogy replikálódjanak először genomjuk RNS-ját „fordítottan” át kell írni DNS-vá (az átírás szokásosan az RNS szintézisét jelenti DNS-ről). Ha már DNS formában van, a vírus genom beépülhet a gazdasejt genomjába, miáltal lehetővé válik a vírus számára, hogy a gazdasej t átírás/fordítás (transzkripció/transzláció) rendszerének minden előnyét felhasználja saját replikációja céljára. Beépülése után a vírus DNS gyakorlatilag megkülönböztethetetlen a gazdasejt DNS- től, és ebben az állapotban a vírus addig maradhat fenn, ameddig a gazdasejt él. Mivel ebben a formájában a vírus gyakorlatilag sebezhetetlen, minden kezelésnek a vírus életciklusának egy másik szakaszára kell irányulnia, és szükségszerűen addig kell tartania, amíg minden vírussal fertőzött sejt el nem pusztul. Mind a HTLV-I, mind a HTLV-II retrovírusok, ezek a humán leukémia okozóiként ismertek. A HTLV-I fertőzések különösen széleskörűen elterjedtek, és világszerte minden évben sok halálesetet okoznak. Az AIDS betegekből is egy retrovirus fajt izoláltak reprodukálhatóan. Miközben a vírust már alaposan jellemezték, nemzetközileg elfogadható elnevezése körül még némi vita folyik. Jelenleg ismeretes elnevezései humán T-sejt limpfotróp vírus III (HTLV III), AIDS-szel kapcsolatos retrovirus 1 (ARV) vagy limfadenopátiával kapcsolatos vírus (LAV), de feltehető, hogy nemzetközileg elfogadott neve humán immunhiány vírus (HÍV) lesz. (Az előbbi, nemzetközileg használt rövidítések a megfelelő angol nevekből adódnak.) Ez a vírus (amelyet a továbbiakban HÍV rövidítéssel jelölünk), különösen az OKT4 felületi markereket hordozó T-sejtek fertőzésére és pusztítására mutatkozott hajlamosnak, és napjainkban általában az AIDS kórokának tekintik. A beteg fokozatosan elveszíti T-sejtjeit, ezáltal felborul az immunrendszer általános egyensúlya, csökken az egyéb fertőzések leküzdésére való képesség, és a beteg fogékonnyá válik az opportunista fertőzésekre, amelyek gyakran végzetesnek bizonyulnak. így az AIDS áldozatai halálának oka általában egy opportunista fertőzés — mint a tüdőgyulladás vagy rák, amelyet vírus válthat ki —, nem szükségszerűen a HÍV fertőzés közvetlen következménye. Más, a HÍV fertőzéssel társuló állapotok például a trombocitopénia purpura és a Kaposiszarkóma. Újabban a HIV-t más típusú szövetekből is kinyerték, köztük a T4 markert kifejező B sejtekből, markofágokból és a központi idegrendszer vérrel kapcsolatban nem lévő szöveteiből. A központi idegrendszernek ez a fertőzése nem feltétlenül kötődik klasszikus AIDS-hez, tünetmentes HIV-fertőzött betegekben is kimutatták. A központi idegrendszer HÍV fertőzése a velőképződés egyre nagyobb mérvű, sorvadáshoz vezető csökkenésével, és olyan tünetekkel jár, mint az enkefalopátia, a progresszív artikulációs zavar, a mozgásrendezettségi zavar és a tájékozódási zavar. További, a HÍV fertőzéssel járó állapotok a tünetmentes hordozó állapot, az előrehaladó általános nyirokcsomómegbetegedés (PGL) és az AIDS-szel kapcsolatos tünetkomplexum (ARC). Megállapítást nyert, hogy bizonyos krónikus neurológiai fertőzéseket retrovírusok okoznak. Ilyen betegségek például a humán szklerózis multiplex, a kecske artritisz enkefalitisz vírusfertőzése és birka visna-maedi fertőzése. Közlemények jelentek meg arról, hogy bizonyos vegyületek különféle retrovírusok elleni hatásosságát vizsgálták, például Friend leukémia vírus (FLV) és patkány retrovirus elleni hatásosságukat. Krieg és mtsai [Exp. Cell. Res., 116, 21-29 (1978)] például azt találták, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin in vitro vizsgálatban FLV-sal szemben aktív. Ostertag és mtsai [Proc. Nat. Acad. Sei. 71. 4980-85 (1974)] azt állították, hogy a3’-azido-3’-didezoxitimidin az FLV-ra ható vírusellenes aktivitása folytán és sejttoxikus hatás hiányában „kedvezően helyettesíthetné a bróm-dezoxiuridint a DNS vírusok okozta betegségek kezelésében”. De Clerq és mtsai [Biochem. Pharm. 22» 1849-51 (1980)] azonban 6 évvel később megállapították, hogy a 3’-azido-3’-didezoxitimidin nem fejt ki jelentős aktivitást a vizsgálataikban alkalmazott vírusok egyikével szemben sem, köztük olyan DNS vírusokkal, mint a vaccinia, HSVI és varicella zoster vírus (VZV), szemben sem. A baktériumok is gondot jelentenek a terápiában, mivel minden élő organizmus életfolyamatai igen hasonlóak, így egy anyag, amely az egyik orga-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
