201951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homonojirimicin-származékok előállítására
HU201951 B A találmány tárgya új eljárás intermedierként alkalmazható 2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L- gulo-heptit-származékok és savaddíciós sók előállítására. A homonojirimicin kémiai neve 2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-heptit.Homonojirimicin-glikozidokat ismertet a 4.634.765. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyek szénhidrátbontó enzimek inhibitorai. Az említett vegyületeket úgy állítják elő, hogy megfelelően védett homonojiricimint védett glikozil-halogeniddel reagáltatnak, majd a védőcsoportokat eltávolítják. Az említett szabadalmi leírás többlépéses eljárást ismertet a szükséges homonojirimicin kiindulási anyagok előállítására. Aszintézis különböző fázisaiban kapott köztitermékek az esetek többségében nem szüárd anyagok és néhány ilyen köztitermék előállítása és tisztítása során kromatográfia alkalmazása válik szükségessé. Vizsgálataink célja az előbbiekben említett védett homonojirimicin kiindulási anyagok előállítására alkalmas új, előnyösebb eljárás kidolgozása volt. A találmány szerinti eljárás fenti vegyületek előállítására előnyös, mivel enyhe reakciókörülmények között megy végbe és az előállítási és tisztítási eljárások során általában elkerüli a kromatográfia alkalmazását. Továbbá az alkalmazott konkrét védőcsoportok minőségétől függően szilárd köztitermékeket kapunk és ezek kezelése nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén könnyebb. A 4.639.436. számú amerikai szabadalmi leírás 1-ciano-l-dezoxinojirimicinnek 1-hidroximetil-ldezoxinojimiricinné való átalakítását ismerteti. Ez a konverzió általánosságban hasonló a találmány szerinti eljáráshoz, azonban a reagensek és reakciókörülmények nagymértékben eltérőek, továbbá az ismert eljárással előállított végtermék nem tartalmaz védőcsoportot. Emellett a cianovegyület hidrolízisét erős bázis alkalmazásával, melegítés közben végzik, miáltal a vegyület epimerizálódik és a kapott termék egy karbonsav izomer. A jelen találmány szerinti enyhe reakciókörülmények között azonban epimerizációs folyamat nem játszódik le. A találmány tárgya új eljárás 1,3,4,5-tetra-O(A)-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-hep tit — a képletben A jelentése 1 -4 szénatomos alkanoil-vagy benzoücsoport—és savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy a 3,4,5,7-tetra-0-(A)-2,6- didezoxi-2,6-trifluoracetil-imino-D-glicero-D-id o-heptononitrüt trifluorecetsawal reagál tatjuk katalizátor jelenlétében, majd dinitrogén-tetroxiddal oxidative hidrolizáljuk és a kapott karbonsavat bóráimat, nátrium-bórhidriddel és bórtrifluoriddal kezeljük. Kívánt esetben a kapott terméket ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. Részletesebben a szóbanforgó homonojirimicin eljárás a következő műveletekből áll. A megfelelő karbonitrü és trifluorecetsavanhidrid reakciójával előállított N-trifluor-acetil-vegyületet (mely a gyűrű nitrogén amid ja) szobahőmérsékleten trifluorecetsawal reagáltat juk katalizátor, előnyösen katalitikus mennyiségű Hg(H) ion jelenlétében. Ezután a terméket dinitrogén-tetroxiddal oxidative hidrolizáljuk a megfelelő karbonsav keletkezése közben. A kapott savat nátrium-bórhidriddel, bórtrifluoriddal 1 és diboránnal kezeljük. Ez a kezelés arra szolgál, hogy a trifluor-ecetsav-amidot aminná hidrolizáljuk és a karbonsav-funkciót redukáljuk. A kapott vegyületet ezután kívánt esetben egy erős savval reagáltatjuk, a megfelelő amin-só keletkezése mellett. A találmány szerinti eljárás során abban a lépésben, amelyben a savat három különböző bórvegyülettel kezeljük, mindhárom vegyületre szükség van a kívánt eredmények elérésére. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a három vegyületet külön alkalmazzuk. Ehárom reagens alkalmazásának sorrendje változhat, bár előnyös a borán elsőként való alkalmazása és ezt követi a nátrium-bórhidrid, majd a bórtrifluorid. Ugyancsak megfelelő eredményeket kapunk azonban, ha először a nátrium-bórhidriddel reagáltatunk és ezt követi a bórtrifluorid, majd a borán. Az előbbi eljárás kiindulási anyagában az (A) védőcsoport alkanoil- vagy benzoü-csoport lehet, bár előnyben részesítjük a benzoü-észtereket, mivel ezek szilárd köztitermékeket eredményeznek. Ténylegesen abban az esetben, ha az (A) jelentése benzoü-csoport, a kapott termék olaj halmazállapotú, de ez a szokásos módon könnyen átalakítható egy megfelelő szilárd aminná. Általánosságban a találmány szerinti eljárás alkalmazható karbonitrileknek karbonsavakká való átalakítására, enyhe reakciókörülmények között. Ebben az általános eljárásban a karbonitrüt először trifluor-ccetsawal keü kezelni, előnyösen katalitikus mennyiségű Hg(ü) ion jelenlétében szobahőmérsékleten, a megfelelő lcarboxamid előállítására, majd a karboxamidot oxidative hidrolizálni, dinitrogén-tetroxid alkalmazásával, bizonyos mértékű hűtés közben, a megfelelő karbonsav előállítására. Ez az eljárás elektronhiányos karbonitrüekre alkalmazható. Az „elektronhiányos karbonitrüek” kifejezés olyan karbonilrilck leírására szolgál, amelyek elcktronszívó csoportot tartalmaznak a nitrü-csoporthoz kellő közelségben ahhoz, hogy érvényesüljön annak elektronszívó hatása. Néhány példa az ilyen vegyületekre: alfa-amino-karbonitrilek amidjai, amelyekben az amid egy erős savból, így trifluorecetsavból származtatható le; elektronszívó csoportot (például a 4. helyzetben nitrocsoportot) tartalmazó benzonitrilek és a 2-pikolinonitril. Ezzel szemben az alfa-amino-karbonitrüek benzoü-származékai és maga a benzonitrü nem alakul át a hidrolitikus eljárás során. A következő példákat a találmány szemléltetéséremutatjukbe.Ézeksemmilyen vonatkozásban nem tekinthetők korlátozónak. Az 1., 2., 8., 9. példák a kiindulási vegyületek előállítására, az 5., 6., 6.B és 7. példák pedig a találmány szerint előállított vegyületek további átalakítására vonatkoznak. 1. Példa 50 g alfa-ciano-l-dezoxi-nojirimicint és 158 ml trietüamint 1200 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve, nitrogén atmoszférában 40 perces időtartam alatt 159 gbcnzoil-kloridot adunk Az elegye t ezután 18 órán át szobahőmérsékleten kever tétjük. Akapott krémszínű szuszpenziót hozzáadjuk 2000 ml 1:1 etilacetát^íz clcgyhez és alaposan kever tétjük, majd hagyjuk kialakul2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
