201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949 B 6.7- dimetoxi-kinazoliii-származékot benzolos oldatban, bisz-trimetil-szilil-acetamid jelenlétében bór-tribromiddal kezeljük. NMR spektrum vonalai (DMSO-CI0/CF3COOD): 6,8 (s, 1H), 7,5 (s, 1H) ppm. A 32. és 33. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-3-oxokinoxalin-2-karbonsav előállítása során 10 g megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyületet 50 °C-on 9 órán át 150 ml bór-tribromiddal kezelünk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, a maradékot hidrolizáljuk, kromatográfiásan tisztítjuk és pH= 2 értékre savanyítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-CI0/CF3COODCD3COOD): 6,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H) ppm. A 34. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-2- oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-dihidroxi-vegyület diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenil-acetil-kloriddal acilezzük. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 3,92 (s, 4H), 7,33 (s, 10H), 7,38 (s, 1H), 7,95 ()s, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,2 (széles s, 1H), 14,5 (széles s, 1H) ppm. A 35. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 6,7-dihidroxi-kinazolin-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 6,4 g nátriumformiát és 13 ml hangyasav-ecetsav vegyes anhidrid elegyéhez 2,3 g 2-amino-4,5-dimetoxi-fenil-oxálsav-káliumsót (az l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxokinazoIin-4-karbonsav előállításánál leírtak szerint kapott vegyület) adunk. A terméket metanollal kicsapjuk, és a kivált N-formil-5,6-dimetoxi-izatint (4,6 g) vizes kálium-hidroxid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet fagyasztva szárítjuk. 1,2 g 2-(formilamino) -4,5-dimetoxi-fenil-oxálsav-káliumsót kapunk. az így kapott terméket 40 ml metanolos ammóniához adjuk, és az elegyet nyomásálló edényben 9 órán át 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és vízhez adjuk. A vizes elegyet pH-2 értékre savanyítjuk. 6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-karbonsavat kapunk. A vegyület metilcsoportjait az 1,4-dihidro-6.7- dihidroxi-4-oxo-kinazolin-2-karbonsav előállításánál leírtak szerint hasítjuk le. NMR spektrum vonalai (DMSO-dg) 7,28 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-vegyületek és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására — a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopprtot jelent, Rz hidroxilcsoportot vagy in vivo körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, R3 az R2 csoporthoz viszonyítva orto-helyzetben helyezkedik el, és hidroxilcsoportot vagy in vivo körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karboxi-(4-6 31 11 12 szénatomos cikloalkil)-csoportot vagy -CR R - COOH általános képletű csoportot jelent, amelyben R11 és R12 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Hét jelentése (II) képletű öttagú heterociklusos csoport, vagy (III) általános képletű hattagú heterociklusos csoport, amelyben D, E, F és G közül egy vagy kettő nitrogénatomot, míg a továbbiak = CH- csoportot jelentenek, vagy piranon-gyűrű, vagy az egyik nitrogénatomon R4 csoportot hordozó pirazinon-, piridinon-, piridazinon-, pirimidinonvagy piridin-tion-gyűrű, ahol R4 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1^1 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a Hét csoport a kapcsolódó benzolgyűrű bármely két szénatomjával lehet kondenzálva, ugyanakkor a Hét csoport szénatomon keresztül kapcsolódik a -CH2NR1CO- csoporthoz, és a Hét csoportból és benzolgyűrűből álló kondenzált gyűrűrendszerhez adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, ciano-, nitro-, amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, (fenil/1-4 szénatomos alkil/)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-k, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil- vagy karboxil-szubsztituens, vagy két további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens, vagy egy további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens és egy halogén-szubsztituens kapcsolódhat —, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy azok védőcsoportot hordozó származékait (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben R2 R3 és Hét jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy azok reakcióképes és/vagy védőcsoportot hordozó származékaival reagáltatjuk, majd szükség esetén a nemkívánt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszer kinolincsoportot, kinazolincsoportot, kinoxalincsoportot, vagy (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) vagy (ix) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l—4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel, és adott esetben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszerhez egy vagy két további, az 1. igénypontban megadott szubsztituens kapcsolódhat, míg R1 és R8 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
