201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949 B l,4-Dihidro-7,8-dimetoxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3- karbonsav-etil-észtert kapunk. Az etil-csoportot 48%-os hidrogén-bromid oldattal visszafolyatás közben végzett forralással lehasítjuk (ekkor legalább egy metoxicsoport is lehasad), majd a terméket 5 órán át szobahőmérsékleten bór-tribromiddal kezeljük. A kapott vegyületet jeges vízben hidrolizáljuk, és a vizes elegyet megsavanyítjuk. A kívánt termék csapadék formájában válik ki. NMR spektrumvonalai (DMSO-dő): 1,4 (t, 3H), 4,82 (q, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) ppm. A 21. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,5 g 6,7-dimetoxi-4-oxo-kinolin-2-karbonsav (Biefert és munkatársai: Chem. Bér. 22, 634 /1960/), 100 ml benzol és 20 ml trimetil-szilil-acetamid elegyét oldódásig melegítjük, majd az elegyhez bórtribromidot adunk, és a reakcióelegyct 61 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot hidrolizáljuk, és a kivált csapadékot elkülönítjük. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 6,6 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (s, 1H) ppm. A 22. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-tioxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyület etil-észterét bórtribromiddal kezeljük. Az észterképző csoportot vizes közegben nátrium-hidrogén-szulfiddal lehasítjuk, majd az elegyet pH = 2 értékre savanyítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,42 (t, 3H), 4,53 (q, 2H), 7,22 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,97 (s, 1H) ppm. Az így kapott l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4- tioxo-kinolin-3-karbonsavat piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel acilezzük. A megfelelő 6,7-diacetoxi-vegyületet kapjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dé): 1,42 (t, 3H), 2,38 (s, 6H), 4,62 (q, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,19 (s, 1H) ppm. A 23. és 26. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxoizokinolin-3-karbonsav előállítása során 0,45 g 6,7- dimetoxi-vegyületet 4 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz 1,5 ml bór-tribromidot adunk, és az elegyet 30 percig 40 °C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot jéggel, 2 N vizes nátriumhidroxid oldattal, majd 6 N vizes sósavoldattal kezeljük. A terméket szilárd anyag formájában kapjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CFaCOOD): 7,13 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,6 (s, 1H) ppm. A 24. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-5,6-dihidroxi-l-oxo-izokinolin-4-karbonsav előállítása során 0,25 g N-metil- 5,6-dimetoxi-vegyületet 50 °C-on 3 órán át bór-tribromiddal hasítunk és demctilezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CFsCOOD): 6,65 (1H, d), 7,61 (1H, d), 9,63 (1H, s) ppm. A 25. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-2-metil-loxo-izokinolin-4-karbonsav előállítása során 0,46 g dimetoxi-vegyületet 50 °C-on 90 percig 3 ml bór-29 tribromiddal demetilezünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot jéggel kezeljük, majd a terméket kromatografálással elkülönítjük. Eluálószerként 0,5%-os vizes ammóniát használunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CFaCOOD): 3,52 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) ppm. A 27. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(pivaloil-oxi)-letil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 2 g l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat diklór-metánban, 3,34 ml trietil-amin jelenlétében 2 ml pivaloil-kloriddal acilezünk. NMR spektrum vonalai (DMSO-CÍ6/CF3COOD): 1,25-1,6 (m, 21H), 4,4-4,75 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) ppm. A 28. és 29. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-l-etil-4-oxo-cinnolin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 6,5 g l-etil-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-cinnolin-3-karbonsav és 20 ml bór-tribromid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, hidrolizáljuk, és a terméket kromatografálással elkülönítjük. l,4-Dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4- oxo-cinnolin-3-karbonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (D2NaOD): 1,37 (t 3H), 4,4 (q, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,9 (s, 1H) ppm. Az így kapott terméket acetonitrilben szuszpendáljuk, és diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenilacetil-kloriddal acilezzük. A megfelelő di-(fenilacetoxi)-származékot kapjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CFaCOOD = CD3COOD): 1,46 (t, 3H), 3,84 és 3,89 (2s, 4H), 3,7 (q, 2H), 8,18 és 8,2 (s, 2H) ppm. A 30. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinazolin-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 0,197 g 2-amino-4,5-dimetoxi-benzoamidot 160 °C- on 1 órán át 0,3 g etil-oxaláttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet eldörzsöljük. 0,2 g l,4-dihidro-6,7- dimetoxi-4-oxo-kinazolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 1,35 (t, 3H), 3,8 (s, 6H), 4,3 (q, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,3 (s, 1H) ppm. A vegyület etilcsoportját 50 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal lehasítjuk, majd a kapott terméket 100 ml benzolban, 6 mólekvivalens bisz-trimetil-szilil-acetamid jelenlétében 20 mólekvivalens bór-tribromiddal kezeljük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot hidrolizáljuk. A terméket dikarboxi-pirimidin-vegyülettel szennyezett állapotban kapjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-CÍ6/CF3COOD): 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) ppm. A 31. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxo-kinazolin-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,07 g 5,6-dimetoxi-izatint 4 ml vízben 0,56 g kálium-hidroxiddal reagáltatunk. A kapott 2,2 g 2-amino-4,5-dimetoxi-fenil-oxálsav-káliumsót 6 órán át 140 °C-on uretánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd éter alatt eldörzsöljük a terméket. A kapott káliumsót megsavanyítjuk, és a képződött 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
