201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949 B 1,4 dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinolin -3-karbonsav előállítánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszer ként etoxi-karbonil-metil-jodidot használunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-d$/CF3COOD): 1,13 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,96, 7,67, 8,87 (3s, 3H) ppm. A 11. és 12. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil- 5-nitro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 900 mg megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyület (Frank és munkatársai: European Journal of Medicinal Chemistry 14, 61 /1979/) és 30 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 60 °C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és pH= 1 értékre savanyítjuk. A termék csapadék formájában válik ki. NMR spektrum vonalai (DMSO-CI0/CF3COOD): 1,15 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,0 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) ppm. A 13. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(karbamoil-metil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az 1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinolin-3- karbonsav előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként karbamoil-metil-jodidot használunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-d^/CFsCOOD): 5,10 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) ppm. A 14. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-5-ciano-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 2,76 g megfelelő 5-amino-6,7-(metilén-dioxi)-vegyületet 20 ml ecetsavban 1,9 g nitrozil-kénsawal (ONOSO3H) reagáltatunk. Csapadék formájában 3,7 g diazónium-szulfátot kapunk. Ezt a terméket szárítjuk, majd részletekben NaCu(CN)2 (1,75 g nátrium-só-cianidból és 1,6 g réz(I)-cianidból előállított vegyes só) 1 ml vízzel készített oldatához adjuk. 2 óra elteltével a kivált csapadékot leszűrjük, majd 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, az így kapott 1,2 g 5-ciano-vegyületet 2 ml bór-tribromidhoz adjuk, és az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSQ-CWCF3COOD): 1,3-1,6 (m, 3H), 4,3-4,65 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ppm. A 15. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-S-acetoxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása sorá ni g megfelelő 6,7-(metiIén-dioxi)-vegyület (Frank és munkatársai: European Journal of Medicinal Chemistry 14, 61 119191), 5 ml bróm-tribromid és 5 ml diklór-metán elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a terméket hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CFsCOOD): 1,25-1,6 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,25-4,6 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) ppm. A 16. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-5,8-dimetill-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 2,3-dihidroxi-l,4-dimetil-fenolt (Sinhahatu és 27 munkatársai: Synth. Comm. 12,983 /1982/) dimetoxi-származékává alakítunk, füstölgő salétromsavval mononitrálunk, hidrogénezéssel 5-amino-származékká alakítunk, majd nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében acetaldehiddel reduktiven alkilezünk. Az így kapott 2,3-dimetoxi-l,4-dimetil-5-(etil-amino)-fenolt polifoszforsav-észterben, 120 °C-on etoxi-metilén-malonáttal reagáltatj uk. A kapott 6,7-dimetoxi-5,8-dimetil-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karbon sav-etil-észter etilcsoportját etanolos nátrium-hidroxid oldattal lehasítjuk, majd a metoxicsoportokat diklór-metánban, forralás közben bór-tribromiddal lahasítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CDsCOOD/CF3COOD): 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), 8,7 (s, 1H) ppm. A 17. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-4- oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 1,4-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-kinolin-3-karbon sav és 33 ml bór-tribromid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a védőcsoport lehasításának teljessé tétele céljából 24 órán át 70 °C- on tartjuk. Az elegyet 0 °C-os vízbe öntjük, és a kivált csapadékot kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként vizes metanolt használunk; a terméket 0,2%-os ammóniával oldjuk le az oszlopról. 1,4-Dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 7,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,6 (s, 1H) ppm. Az így kapott terméket acetonitrilben, trietilamín jelenlétében fenil-acetil-kloriddal acilezzük. A 18. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-lmetaxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-(metilén-dioxi-vegyületet diklórmetánban bór-tribromiddal hasítjuk, majd a hidroxil-vegyületet diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenil-acetil-kloriddal acilezzük. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 3,56 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 10H), 7,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) ppm. A 19. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav a z l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinoli n-3-karbonsav előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként brómecetsav-terc-butil-észtert használunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,44 (s, 9H), 5,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) ppm. A 20. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-l-etil-4- oxo-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 0,75 g 2,3-dimetiloxi-anilin, 20 ml etanol és 0,3 g Raney nikkel elegyét visszafolyatás közben forraljuk, majd a terméket kromatografálással elkülönítjük. A kapott 0,52 g N-etil-2,3-dimetoxi-anilin és 1 mólekvivalens dietil-etoxi-malonát elegyét 7 órán át 140 °C-on tartjuk. A kapott terméket tisztítjuk, majd foszfor-oxi-kloridhoz adjuk, és az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reaükcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot kálium-jodiddal kezeljük. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
