201948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201948B 11 12 1H); 5,72 (d, J-5Hz, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,55 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(aminooxi)-2-metoxi-propionil]-2-[( 1,4-dihidro-5-hidro xi-4-oxo-2-piridU)-karbonilj-hidrazint a következőképpen állítjuk elő: 1,20 g (7,1 millimól) (l,4-dihidro-5-hidl'oxi-4- oxo-2-piridü)-karbonü-hidrazint 120 ml acejonitrilben szuszpendálunk. Ezután 2,88 g (14,1 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és két órán át 90 "C-on keverjük. A szobahőmérsékletre hűtött oldathoz 2,83 g (7,1 millimól) 2-metil- 2-(ftálimido-oxi)-propionsav-2-benzotiazol-tiol-é sztert adunk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 180 ml etanolban felvesszük és 7 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Éter hozzáadása után a termék kikristályosodik. Fehér, 239-241 ’C-on olvadó kristályok alakjában l-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo- 2-piridil)-karbonil]-2-[2-metil-2-(ftálimido-oxi)propionüj-hidrazint kapunk. 0,670 g (1,675 millimól) l-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridü)-karbonil]-2-[2-metü-2-(ftáli mido-oxi)-propionü]-hidrazint 1,5 ml dimetil-formamidban oldunk és 0 °C-on 0,077 g (1,675 millimól) metil-hidrazinnal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két és fél órán át keverjük, majd kb. 2 ml etanolt adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük és kidobjuk. A szűrletet magasvákuumban bepároljuk és a terméket etanolbof Icristályosítjuk. Fehér, 234 °C-on olvadó (bomlás) kristályok alakjában l-[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-ka rbonilj-hidrazint kapunk. 5. példa 0,230 g (0,4 mülimól) (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5- tia-1 -azabicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 3,5 ml dimetil-acetamidban oldunk. Ezután 6 óra alatt 0,11 g (0,7 millimól) 2-(amino-oxi)-metil-5- hidroxi-4(lH)-pirimidinont és 0,133 g (0,7 millimól) p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 18 órán át keverjük, majd a dimetil-acetamidot magasvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és a termék teljes kiválásáig 20 percen át keverjük. A terméket szűrjük, vízzel alaposan kimossuk és magasvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Drappszínű por alakjában (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirimidir}i l)-metoxi]-imino]-acetamido]-3-{[(2-karbamoil-5 -metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-riietil }-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kftrb onsavat kapunk. ‘H-NMR: (DMSO-dó): 5 2,61 (s, 3H); 3,53 (d, J=18Hz, lH);3,82(d,J-18Hz, lH);4,38(d,J=14Hz, 1H); 4,46 (d, J-14Hz, 1H); 4,92 (s, széles, 2H); 5,20 (d, J-15Hz, ÍH); 5,86 (dd, J=8Hz és J-5Hz, 1H); 6,87 (s, ÍH); 7,38 (s, 1H); 7,39 (s, széles, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,18 (s, ÍH); 9,93 (d, J-8Hz, ÍH). A kiindulási anyagként felhasznált 2-(aminooxi)-metü-5-hidroxi-4(lH)-pirimidinont a következőképpen állíthatjuk elő: 0,696 g (3 millimól) 5-hidroxi-2-(hidroxi-metü)- 4(lH)-pirimidinont, 0,787 g (3 millimól) trifenil- 5 f oszf int és 0,489 g (3 millimól) N-hidroxi-ftálimidet 50 ml dimetü-acetamidban oldunk. Ezután 20 ’C- on 0,640 g (3,3 millimól) azodikarbonsav-dietü-észter 2 ml dimetü-acetamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szoba- 10 hőmérsékleten keverjük, az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó sárga olajat etanol-éter elegyből kristályosítjuk. Etanolos átkristályosítás után fehér, 157 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 4-[(5-benzü-oxi)-l,4-dihidro-4- 15 oxo-2-pirimidinil)-metoxi]-ftálimidet kapunk. 0,754 g (2 millimól) 4-[(5-benzü-oxi)-l,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinü)-metoxi]-ftálimidet 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Ezután -70 ’C- on 560 mg (2,2 millimól) bór-tribromidot csepegte- 20 tünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át -70 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízzel elegyítjük és keverjük. A terméket szűrjük, vízzel és 25 éterrel mossuk és magasvákuumban 35 ’C-on szárítjuk, fehér, 174-175 ’C-on olvadó kristályok alakjában 5-hidroxi-2-[(ftálimido-oxi)-metil]-4(lH)pirimidinont kapunk. 0,875 g (3 millimól) 5-hidroxi-2-[(ftálimido- 30 oxi)-metil]-4(lH)-pirimidinont 7 ml dimetü-formamidban szuszpendálunk. Ezután 10 ’C-on 136 mg (3 millimól) metü-hidrazint adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot négyszer 50 ml n-pentánnal mossuk, a szüárd 35 maradékot éterben felvesszük, a terméket szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Fehér, 163 *C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 2-(aminooxi)-metü-5-hidroxi-4( lH)-pirimidinont kapunk. 40 6. példa Intramuszkuláris adagolásra alkalmas szárazampullák készítése 1 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2-karbamoü-5- 45 metü-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metü) -8-oxo-5-tia-l-azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav-nátriumsóból szokásos módon liofüizátumot készítünk, amelyet ampullába töltünk. A liofüizátumot beadagolás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokain- 50 hidroklorid-oldattal elegyítjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55 60 65 1. Eljárás (la) általános képletű cefem-karbonsav-származékok (mely képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoü- vagy kis szénatomszámú alkücsoport vagy karboxü-, karbamoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonücsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkücsoport, vagy R10 jelentése -P-Q1 vagy -P-CO-NH-NH-COQ1 általános képletű csoport, ahol P jelentése kis szénatomszámú alldléncsoport, és Q1 jelentése (k) vagy (1) képletű csoport; és 7
