201948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201948B 4,42 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 5,20 (d, J=5Hz, 1H); 5,82 (dd, J=8Hz és J -5Hz, 1H);6,78 (s, 1H);7,27 (s széles, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,57 (d, J-9Hz, lH)ppm. IR(KBr): 1771. MS: 705 (M+H)+. 2. példa 740 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)- 2-[[(tercier-butoxikarbonil)-metoxi]-imino]-aceta mido]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a ]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsót 5 ml trifluor-ecetsavban oldunk. A reakcióelegye egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük. A képződő fehér csapadékot szűrjük és szárítjuk. 680 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[(karboxi-metoxi)-imino]-acetamido]-3-{[(2 -karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7- il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt -2-én-2-karbonsav-trifluoracetátot kapunk, fehér por alakjában. 3. példa 1,56 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-(tercier-butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-imino ]-acetamido]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazol o[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A kiváló fehér csapadékot szűrjük és szárítjuk. Fehér por alakjában 1,31 g (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l -(karboxi-1 -metil -etoxi)-imino]-acetamido]-3-{[(2-karbamoil-5-m etil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av-trifluoracetátot kapunk. 4. példa 0,228 g (0,4 millimól) (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-7-iI)-tio]-metil}-8-oxo-5- tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 2 ml dimetil-acetamidban oldunk. Az oldathoz 0,140 g (0,52 millimól) l-[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-ka rbonilj-hidrazint és 0,100 g (0,52 millimól) p-toluolszulfonsavhidrátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dimetil-acetamidot magasvákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és a termék teljes kiválásáig 15 percen át keverjük. A terméket szűrjük, vízzel alaposan mossuk és magasvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Drapp színű por alakjában 0,153 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-[3-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-ka rbonil]-karbazoil]-l-metil-etoxi]-imino]-acetami do]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. ‘H-NMR: (DMSO-d6): 8 1,46 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,65 (d, J=18Hz, 1H); 3,86 (d, 9 J=18Hz, 1H); 4,37 (d, J=14H, 1H);4,47 (d,J~14Hz, 1H); 5,24 (d,J=5Hz, 1H); 5,91 (dd, J=8Hzés J-5HZ, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,37 (s, 4H, széles); 7,99 (s, 2H, széles); 8,19 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,65 (d, J-8Hz, 1H). A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazolil-glioxilamido)-3-{[(2-karbamo il-5-rnetil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-m etil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-k arbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,50 g 7-merkapto-5-metU-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter (150.507. sz. európai szabadalmi publikáció) és 25 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A 7-merkapto-5-metil-sz-triazolo[l,5- a]pirimidin-2-karbonsavamid vízzel és metanollal képezett 1:1:1 arányú adduktját kapjuk. Kitermelés 2,05 g (75%). •h-NMR: (DMSO-dö): 5 2,26 (s, 3H); 6,72 (s, 1H); 7,17 (s, 4H, NH4+); 7,60 (széles s, 1H); 7,84 (széless, lH)ppm. 5,46 g (7R)-7-amino-cefalosporánsav és 4,85 g 7-merkapto-5-metü-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2 -karbonsavamid-ammóniumsó elegyét alapos keverés közben 50 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal elegyítjük. A hőmérsékletet jégfürdős hűtés közben 40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy órán át 20 °C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A képződő fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A még nedves anyagot 50 ml 3 n sósavban oldjuk, majd az oldatot szűrjük. A szűrletből hamarosan kikristályosodó fehér terméket szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Hidroklorid alakjában 5,50 g (60%) (6R,7R)- 7-amino-3-{[(2-karbamoU-5-metü-sz-triazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metU}-8-oxo-5-tia-l-azab icildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. !H-NMR: (DMSO-dó): 8 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J=17,5Hz, 1H); 2,87 (d, J=17,5Hz, 1H); 4,46 (d, J=12,5Hz, 1H); 4,54 (d, J=12,5Hz, 1H); 5,20 (d, J=5Hz, 1H); 5,25 (d, J=5Hz, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,19 (s, 1H) ppm. MS: 422 (M+H)+. IR(KBr): 1770. 1,71 g (6R,7R)-7-amino-3-{[(2-karbamoil-5- metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-ü)-tio]-metil) -8-oxo-5-tia-l-azabiciÍdo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav-hidrokloridot 20 ml metilén-kloridban 2,74 ml N.O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal elegyítünk. A telj es anyagmennyiség feloldása után 1,32 g 2-amino-4-tiazol-tioglioxilsav-S-(2-benzotiazolü) -észtert adunk hozzá és az elegyet másfél órán át 20 °C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet 40 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyhez 2 ml etanolt csepegtetve sárga csapadék képződik, amelyet szűrünk és vákuumban szárítunk. Sárga por alakjában 1,60 g (74%) (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolil-glioxil-amido)-3-{ [(2-karbamoil-5-metü-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin -7 -il)-tio]-metil} -8 -oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. 'H-NMR: (DMSO-dó): 8 2,60 (s, 3H); 3,54 (d, J=17,5Hz, 1H); 3,74 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,42 (d, J=14Hz, 1H); 4,56 (d, J=14Hz, 1H); 5,14 (d, J=5Hz, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
