201948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201948B

ve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, helyi érzéstelenítőket vagy puffereket), valamint gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, illetve hidrátjaik előnyösen parenterálisan adagolhatok, különösen előnyösen liofilizátumok vagy száraz porok alakjában, amelyeket felhasználás előtt szokásos hígítószerekkel (pl. vízzel vagy izotóniás konyhasó-oldattal) hígítunk. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei, valamint ezek sói és hidrátjai enterálisan is adagolhatok.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

a) 1,37 g (6R,7R)-7-amino-3-{[(2-karbamoil-5- metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsavat 10 ml metilén-ldoridban szuszpendálunk és 2,44 ml bisz-trimetilszilil-acetamiddal elegyítünk. Teljes oldósás után 1,16 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z)-metoxi-imino-ecetsav-2-benztiazolil-tio-észt ért adunk hozzá és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml metilénkloridot adunk hozzá és a terméket 2 ml alkohol becsepegtetésével kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, szárítjuk és 10 ml dimetil-formamidban oldjuk. Ezután 1,6 ml 2n vizes nátrium-2-eti|-kaproát-oldatot adunk hozzá és a képződő oldatot 150 ml éterbe csepegtetjük. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott termék a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2-karba moil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio] -metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsav-nátriumsó. Kitermelés: 2,03 g.

H-NMR: (DMSO-dó): ö 2,60 (s, 3H); 3,52 (d, J-18Hz, 1H); 3,73 (d, J-18Hz, 1H); 3,82 (s, 3H);

4,42 (d, J-14Hz, lH);4,53(d,J-14Hz, lH);5,13(d, J«5Hz, 1H); 5,74 (dd, J-8Hz és J=5Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,24 (s, 2H); 7,56 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,17 (s, 1H);8,61 (d, J=8Hz, lH)ppm.

IR(KBr): 1773.

MS (70 eV): 605 (M+H)+.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- amino-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a ]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-1 -azabici ldo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

2,50 g 7-merkapto-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (150.507. sz. európai szabadalmi publikáció) 25 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxidban 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A 7- merkapto-5-metil-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-2- karbonsavamid vízzel és ammóniával képezett 1:1:1 arányú adduktját kapjuk. Kitermelés: 2,05 g (75%).

1 H-NMR: (DMSO-dó): 8 2,26 (s, 3H); 6,72 (s, 1H); 7,17 (s, 4H, NH4); 7,60 (széless, 1H); 7,84 (széless, lH)ppm.

5,46 g (7R)-7-amino-cefalosporánsav és 4,85 g 7-merkapto-5-metil-sz-triazoIo[l,5-a]pirimidin-2

7-karbonsavamid-ammóniumsó elegyét alapos keverés közben 50 ml 20%-os acetonitrües bór-trifluorid-oldattal elegyítjük. A hőmérsékletet jegesfürdős hűtéssel 40 *C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy órán át 20 “C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A képződő fehér csapadékot szűrjük. A még nedves anyagot 50 ml 3 n sósavban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletbŐl rövid idő múlva fehér termék kristályosodik ki, amelyet szűrünk, vízzel és acetonnal mosunk és vákuumban szárítunk. Hidroklorid alakjában (6R,7R)-7-amino-3-{[(2-karbamoU-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü)-tio] -metil}-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbon savat kapunk.

1 H-NMR: (DMSO-dó): 8 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J=17,5Hz, 1H); 2,87 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,46 (d, J=12,5Hz, 1H); 4,54 (d, J-12,5Hz, 1H); 5,20 (d, J-5Hz, 1H); 5,25 (d, J-5Hz, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,19 (s, 1H) ppm. Kitermelés: 5,50 g (60%).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(pivaloil-oxi)-imino]-acetamido]-3-{[(2-karbamoü-5 -metU-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-ü)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav-nátriumsó,

1 H-NMR: (DMSO-dó): 8 1,19 (s, 9H); 2,58 (s, 3H); 3,40 (d, J«18Hz, 1H); 3,61 (d, J-18Hz, 1H); 4,48 (d, J~14Hz, 1H); 4,66 (d, J-14Hz, 1H); 5,07 (d, J-5Hz, ÍH); 5,65 (dd, J-8Hz és j-5Hz, lh); 6,98 (s, 1H); 7,37 (s, 2H); 7,86 (2s, 2H); 8,17 (s, 1H); 9,84 (d, J«8Hz, lH)ppm.

IR(KBr): 1761.

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [(karbamoü-metoxi-imino]-acetamido]-3-{[(2-ka rbamoü-5-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)tio]-metil}-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2- én-2-karbonsav-nátriumsó,

1 H-NMR: (DMSO-dó): 8 2,59 (s, 3H); 3,42 (d, J-18HZ, 1H); 3,62 (d, J-18Hz, 1H); 4,40 (s, 2H);

4,42 (d, J-14Hz, 1H); 4,70 (d, J-14Hz, 1H); 5,05 (d, J«5Hz, 1H); 5,66 (dd, J=8Hz és J«5Hz, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,38 (s, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,85 (s, 2H); 8,24 (s, 1H); 9,82 (d, J=8Hz, 1H) ppm.

IR(KBr): 1763.

d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l(tercier-butoxikarbonil)-l-metü-etoxi]-imino]-ac etamido]-3-{[(2-karbamoil-5-metü-sz-triazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azab iciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó,

lH-NMR: (DMSO-dó): 6 1,38 (s, 9H); 1,40 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,61 (s, 3H);3,58 (d,J-18Hz, 1H); 3,80 (d, J-18HZ, 1H); 4,43 (m, 2H); 5,20 (d, J-5Hz, 1H); 5,84 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,27 (széles s, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,42 (d, J-8Hz, 1H) ppm.

IR(KBr): 1773.

MS: 733 (M+H)+.

e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2- [[(tercier-butoxikarbonü)metoxi]-imino]-acetami do]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó,

1 H-NMR: (DMSO-dó): 8 1,41 (s, 9H); 2,61 (s, 3H); 3,58 (d, J=18Hz, 1H); 3,81 (d, J=18Hz, 1H);

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5