201948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU201948B (pl. kis szénatomszámúalkanoil-oxi-csoport, mint pl. acetoxi-csoport; kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, mint pl. mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport) lehet. Y előnyösen acetoxi-csoportot képvisel. A (IV) és (V) általános képletű ve- 5 gyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el, így előnyösen 40-80 °C-on, célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót vizes közegben vagy kb. 6-7 pH-értékű pufferoldatban végezhetjük el. Amennyiben a (TV) általános 10 képletű kiindulási anyagokban Y jelentése halogénatom, úgy M észter-védőcsoportot képvisel, és előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, etil-acetátban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban) dolgozhatunk. A reakcióhő- 15 mérséklet előnyösen -30 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok hasonlóképpen állíthatók elő. Az (V) általános képletű tiolok új vegyületek. A 20 megfelelő karbamoilvegyületek pl. a megfelelő észterekből, pl. a 2-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-tiolokból (150.507. európai szabadalmi publikáció) vagy a 3- (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-pirazolo[ 1,5- 25 a]pirimidin-7-tiolokból [J. Med. Chem. 24Í5V 610— 13 (1981)] ületve az analóg észterekből állíthatók elő ammóniával vagy a megfelelő aminnal végzett aminolízissel; vagy a megfelelő karbonsavakból 2- halogén-piridinium-sók (pl. 2-klór- vagy 2-fluor-l- 30 metil-piridinium-ldorid vagy -tozilát) vagy diciklohexilkarbodiimid — előnyösen N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel együtt — jelenlétében készíthetők el, vagy a megfelelő savkloridokból ammóniával vagy a megfelelő aminnal 35 állíthatók elő. A megfelelő 5-tilok előállítása pl. a megfelelő helyettesített 5-amino-sz-triazolból kiindulva történik, amelyet valamely w.co.co-trifluor-5 acetecetsavészterrel vagy diketénnel reagáltatunk, majd dehidratálószerrel (pl. tömény kénsavval vagy polifoszforsawal) kezelve a megfelelő 5-hidroxi-sztriazolo- (illetve pirazolo[l,5-a]pirimidinné) alakítunk. A kívánt tiollá történő továbbalakítás a J. Med. Chem. 2á, 610-613 (1981) közleményben a 7- tiolok előállítására leírt szintézissel analóg módn történik. Az (I) általános képletű vegyületek kapott szín/anti-keverékeit szokásos módszerekkel választhatjuk szét a megfelelő szín- és anti-formára. A szétválasztást pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás úton, megfelelő oldószerek, illetve oldószerelegyek segítségével végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek, könnyen hidrolizálható észtereik és sóik illetve a fenti vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericiŐ — hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek Grampozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben széles hatás-spektrumot mutatnak és Staphylococcusokkal, valamint különböző cefalosporin-rezisztens Gram-negatív baktériumokkal (pl. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus és Klebsiella fajok) szemben is hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket, könnyen hidrolizálható észtereiket és sóikat, illetve a fenti vegyületek hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Fenőttek napi dózisa kb. 0,1 g és kb. 4 g közötti érték. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen előnyösen parenterálisan adagolhatok. A taláolmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikróbás hatását in vitro teszttel igazoljuk. Az eredményeket azl. táblázatban foglaljuk össze és a minimális gátlási koncentrációt mérjük (jjLg/ml). A teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk. 6 I. táblázat Kórokozó la. Előállítási példa sorszáma (végtermék) lb. le. 2. 3. S. aureus 6538 1 2 4 8 8 E. coli 25922 0,25 4 0,5 0,5 1 E. coli TEM1 <0,06 0,5 0,25 0,25 0,5 K. Pneumoniae 418 0,5 4 1 0,5 1 K. oxytoca 1082 E 4 16 8 2 2 E. cloacae P 99 16 32 32 16 32 P. culgaris 1028 0,5 4 1 <0,06 0,25 P. aeruginosa 14381 IS >32 32 32 16 8 P. aeruginosa 14381 ÍR >32 32 32 16 8 S. pyogenes ß 15 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 0,25 S. marcescens 69438 4 32 4 1 2 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polI(alküénglikol)-okat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szubszpenzió vagy emulzió) alakban készíthető ki. A gyógyá- 65 szati készítmények adott esetben sterilezhetők illet-4
