201948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201948B

gyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (Dl) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és M hidrogénatomot vagy valamely észter-védőcsoportot képvisel) valamely (VUI) általános képletű karbonsavval (mely képletben R100 jelentése R jelentésével azonos, azonban karboxilcsoporttól eltérő jelentésű) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kívánt esetben lehasítjuk; vagy

b) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyület (mely képletben R100 jelentése a fenti) sójával reagálta tunk;

majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint előállított (la) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.

A kiindulási anyagokban adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportok adott esetben megvédhetők. így pl. a fenolos hidroxilcsoportok acetil-, trimetil-szüil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal, az aminocsoportok pl. savasan lehasítható védőcsoportokkal (pl. tercier butoxi-karbonil- vagy tritilcsoporttal) vagy bázikus hidrolízissel eltávolítható védőcsoportokkal (pl. trifluor-acetil-csoporttal) vagy tiokarbamiddal lehasítható védőcsoportokkal (pl. klór-, bróm- vagy jód-acetil-csoporttal) lehetnek védve. A karboxilcsoportok pl. benzhidril-, tercier butil-, allil- vagy trimetil-szilil-csoporttal védhetők meg.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint egy (ül) általános képletű vegyületet acilezünk. E célból az alábbi acilezőszerek jöhetnek tekintetbe: a megfelelő karbonsavak 2-halogén-pirimidiniumsók (pl. 2-klór- vagy 2-fluor-l-metil-piridiniumklorid vagy -tozilát) vagy N,N-dicildohexil-karbodiimid — előnyösen N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel együtt —jelenlétében. A (Vili) általános képletű karbonsavak megfelelő reakcióképes savszármazékai — pl. savhalogenidek, savanhidridek vagy savazidok — is felhasználhatók. Az acilezést továbbá a megfelelő tiolészterekkel (pl. 2-benztiazolil-tioészterekkel) vagy hidroxi-benztriazol-észterekkel vagy N-hidroxiszukcinimid-észterekkel is elvégezhetjük. A (ül) általános képletű vegyietekben adott esetben jelenlevő észter-védőcsoport pl. benzhidril-, tercier-butll—, allil- vagy trimetil-szilil-csoport lehet. A reakciót előnyösen szerves oldószerben vagy oldószerelegyben — adott esetben vízzel képezett elegyben — hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. acetont, metilén-kloridot, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot vagy acetonitrilt vagy a fenti oldószereknek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót -30 'C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre.

A b) eljárás szerint egy (VI) általános képletű keto-cefalosporint egy (VH) általános képletű O-helyettesített hidroxil-amin sójával reagáltatunk. A (VII) általános képletű vegyület sójaként előnyösen ásványi savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok) vagy szerves szulfonátok (pl. p-toluol-szulfonátok) alkalmazhatók. A sót előnyösen ekvimoláris menynyiségben vagy kis moláris fölöslegben alkalmaz3

hatjuk. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószerekben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetü-formamidot, N-metil-pirrolidont, dimetilszulfoxidot, acetonitrüt, vizet stb. vagy — különösen előnyösen — dimetil-acetamidot alkalmazhatunk. Utóbbi oldószer alkalmazása esetén a kapott végtermék különösen ángy arányban tartalmaz szín-izomert. A reakciót előnyösen 0 *C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre.

A kapott vegyületben adott esetben levő védőcsoportokat) lehasítjuk. A fenolos hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása pl. a következőképpen történhet: az acetücsoportot vízzel pH 7-8 értéken vagy ammóniával hasíthatjuk le; a trimetü-szilil-csoportot acetonnal vagy vízzel távolíthatjuk el; a tetrahidropiranücsoportot savas hidrolízissel (pl. vizes sósavval) hasíthatjuk le. Az aminocsoporton levő védőcsoportokat a következőképpen távolíthatjuk el: a savasan lehasítható amin-védőcsoportokat előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak segítségével hasíthatjuk le. E célra különösen előnyösen hangyasavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk (pl. mintegy 0-40 °C). A bázikusan lehasítható védőcsoportokat általában híg vizes alkálifém-hidroxid oldatokkal 0-30 'C-on hidrolizálhatjuk le. A klór-acetil-, bróm-acetü- és jódacetü-védőcsoport eltávolítását tiokarbamiddal savas, semleges vagy lúgos közegben, kb. 0-30 'C-on hajthatjuk végre.

A karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportok eltávolítása a következőképpen történhet: a trimetil-szüü-csoportot vízzel vagy etanollal történő kezeléssel igen könnyen lehasíthatjuk; a benzhidril- és íercier-butil-csoportot hangyasavval vagy trifluot-ecetsavval hasíthatjuk le. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk (pl. mintegy 0-40 °C). Az allilcsoportot pl. palládiumsók és tercier aminok (pl. N-metil-pirrolidon vagy N-metü-morfolin) segítségével hasíthatjuk le.

Az (la) általános képletű vegyületek sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (la) általános képletű kerbonsavat ekvimoláris mennyiségű kívánt bázissal reagáltatjuk, célszerűen oldószeres közegben (pl. vízben vagy szerves oldószerben, pl. etanolban, metanolban, acetonban vagy ezek elegyében). A sóképzést szerves vagy szervetlen savakkal is elvégezhetjük. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen szobahőmérséldeten vagy ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőfokon (pl. mintegy 0-50 'C-on) dolgozhatunk

A (ID) általános képletű kiindulási anyagokat a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő (a képletekben Y jelentése kilépő csoport és R3 és M jelentése a fent megadott). A kiindulási anyagok a korábbiakban a (ül) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsorolt észter-védőcsoportokat tartalmazhatják. A (TV) általános képletű vegyületekben Y helyén levő ldlépő csoport pl. halogénatom (pl. jódatom), acü-oxi-csoport

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3