201948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201948B

1

2

Találmányunk új acil-származékok előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (la) általános képletű cefalosporin-származékok (mely képletben

R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy karboxil-, karbamoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonücsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R10 jelentése -P-Q vagy -P-CO-NH-NH-CO-Q1 általános képletű csoport, ahol

P jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, és

Q7 jelentése (k) vagy (1) képletű csoport; és

R3 jelentése valamely (b) általános képletű helyettesített biciklikus csoport, ahol R7 és R8 jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R7 és R8 együtt 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoportot képez, mimellett az (la) általános képletű vegyületek színizomer, illetve túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék formájában vannak jelen) és sóik előállítására.

Az (la) általános képletű vegyületek szín-izomerek alakjában, illetve főkomponensként szín-izomer formát tartalmazó szín-anti izomer-keverékek alakjában lehetnek jelen.

A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-7 — előnyösen 1-4 —szénatomos szénhidroténcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, tercier butil-csoport stb.) A fenti csoportokat magukbafoglaló egyéb csoportok — pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (kis szénatomszámú alkil-O-), kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (kis szénatomszámú alkil- CO-) és kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok (kis szénatomszámú alkil-OCO-) — analóg értelmezésnek felelnek meg, összetételekben is (pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-csoportok).

A „kis szénatomszámú alkiléncsoportok” értelmezése a kis szénatomszámú alkilcsoportokéval analóg, és ezek a csoportok 1 -7—előnyösen 1 -4 — szénatomot tartalmaznak, pl. -CH2-, -CH2-CH2-, - CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -C(CH3)2-, - CH2-C(CH3)2- képletű csoport.

A „halogénatom” kifejezés a klór-, fluor-, bróm- és jódatomot öleli fel, előnyösen klóratomot képvisel.

R 0 előnyösen valamely alábbi csoportot képvisel: metil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 1 -karboxi-l-metil-etil- vagy pivaloilcsoport, vagy (k) vagyai) képletű csoport.

R3 jelentése előnyösen valamely (b1) vagy b2) általános képletű csoport (ahol R7* jelentése metilvagy trifluor-mejjj-csopprt és R81 jelentése hidrogénatom, vagy R71 ésR8 együtt tetrametilén-csoport^t képeznek).

R3 különösen előnyösen (b3) képletű csoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmas, bázisokkal vagy savakkal képezett sók lehetnek. Az alábbi bázisokkal képezett sókat említjük meg: alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók); ammóniumsók; alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók); szerves bázisokkal képezett sók, pl.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

aminokkal képezett sók (pl. di-izopropil-aminnal, benzil-aminnal, dibenzil-aminnal, tri-etanol-aminnal, trietil-aminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-morfolinnal, piridinnel, piperazinnal, N-etil-piperidinnel, prokainnal stb. képezett sók).

Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal addíciós sókat képeznek. E sók közül pl. a hidrogén-halogenideket (pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat), más ásványi savas sókat (pl. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat stb.), alkil- és monoaril-szulfonátokat (pl. etánszulfonátokat, toluolszulfonátokat, benzolszulfonátokat stb.) és más szerve ssavakkal képezett sókat (pl. acetátokat, tartarátokat, maleátokat, citrátokat, benzoátokat, szalicilátokat, aszkorbinátokat stb.) említjük meg.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(meto xi-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-s z-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo -5-tia-1 -azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((/terc

ier-butoxi-karbonil/-metoxi)-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimi

din-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.

0]okt-2-én-2-karbonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/piva loil-oxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5- metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb on sav,

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((l/tercier-butoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-imino)-a

cetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l

,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza

bicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb oxi-metoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil -5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-met il]-8 -oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb

oxi-l-metil-etoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karb

amoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-ti

o)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb

amoil-metoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbam

oil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((l-(3 -(/1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil7-karbonil )-karbazoü)-l-metil-etoxi-imino)-acetamido)-3-[( /2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin -7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]o kt-2-én-2-karbonsav;

(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((/l,4 -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirimidinil/-metoxi)imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-tr iazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-ti a-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és a fenti vegyületek sói.

A fenti acil-származékokat a találmányunk tár2