201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU201947B

13

14

Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet válóimban térfogatának felére bepároljuk. A maradékot 0 “C-on állni hagyjuk. Fehér kristályok alakjában 2,90 g (26%) 7-merkapto-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid-ammónium-sót ka- 5 punk.

‘H-NMR: (DMSO-dó): 5 2,28 (s, 3H); 6,65 (s,

1H); 7,00 (széles s, 1H); 7,17 (széles s, 4H, NH4>,

7,94 (széles s, 1H) ppm.

2,80 g 7-merkapto-5-metü-pirazolo[l,5-a]piri- 10 midin-3-karboxamid-ammónium-sóés 3,38 g (7R)- 7-amino-cefalosporánsav elegyét 25 ml 20%-os acetonitrües bór-trifluorid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 20 ”C-on 40 percen át keverjük, majd 30 ml vízzel kezeljük és a pH-t 28%-os vizes nátri- 15 um-hidroxid-oldat hozzáadásával 3,5-re állítjuk be.

A kiváló csapadékot vákuumban leszívatjuk, a kapott anyagot OPTT-UP (Ci2)-n kromatografáljuk (ANTEC AG„ CH-Bennwill) és vízzel eluáljuk. íly módon 2,00 g (38%) (6R,7R)-7-amino-3-[(3-karba- 20

moü-5-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü)-tiometü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2

S 2,60 (s, 3H); 3,56 (d, J=17,5Hz, 1H); 3,78 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,30 (d, 25

J-12.5HZ, 1H); 4,43 (d, J-12,5Hz, 1H); 4,82 (d,

J-5Hz, 1H); 5,04 (d, J«5Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,50 (széles s, 1H); 7,56 (széles s, 1H); 8,48 (s, 1H) pm.

IR(KBr) 1795.

2,05 g (6R,7R)-7-amino-3-[(3-karbamoil-5-me- 30

tü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 15 ml acetonitrillel és 15 ml vízzel képezett szuszpenziójához 0,69 ml trietü-amint adunk, A képződő átlátszó oldathoz 2,28 g 2-amino-4-tiazol-tioglio- 35

xilsav-s-(2-benzotiazolil)-észtert adunk. Areakcióelegyet 20 ’C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban leszívatjuk és a szűrletet etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist kis térfogatra bepároljuk, a pH-t 3 n sósav hozzáadásával 2,3-ra állítjuk be. A 40 kiváló ságra csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. íly módon 2,45 g (87%) (6R,7R)-7-(2- amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-karbamoil-5 -metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -ü)-tio-metü]-8 -oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons 45

avat kapunk.

!H-NMR (DMSO-dó): 8 2,61 (s, 3H); 3,62 (d, J-17,5Hz, 1H); 3,82 (d, J=17,5Hz, 1H); 4,36 (d, J-12,5Hz, 1H); 4,47 (d, J«12,5Hz, 1H); 5,22 (d,

J-5Hz, 1H); 5,78 (dd, J-8 és 5Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 50

7,49 (széles s, 1H); 7,56 (széles s, 2H); 7,84 (s, 1H);

8,48 (s, 1H); 9,82 (d, J=8Hz, 1H) ppm. IR (KBr)

1779.

3. példa 55

Az 1. vagy 2. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l - [3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[[3-karbamoil-7-(trifluor 60

-metü)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metü]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav,

‘H-NMR (DMSO-dó): 81,46 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);

3,60 (d, J-18Hz, 1H); 3,80 (d, J=18Hz, 1H); 4,29 (d, 65-karbonsavat kapunk. 'H-NMR (DMSO-dó):

J-14Hz, 1H); 4,60 (d, J-12Hz. 1H); 5,22 (d, J=5Hz, 1H); 5,90 (dd, J-8Hz és 5Hz, 1H); 6,74 (d, J-10Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,22 (d, J-10Hz, 1H); 7,29 (m, 4H); 7,50 (széles s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,64 (d, J~8Hz, 1H);

10.00 (s, 1H) ppm. IR (KBr) 1772.

MS (70 eV) 880 (M+H)+.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoü)-karbazoil]-l-metU-eto xi-imino]-acetamido]-3-t[5-metil-2-(metü-karba moil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]- 8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav,

1 H-NMR (DMSO-dó): 81,47 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);

2.60 (s, 3H); 2,80 (d, J-5Hz, 3H); 3,64 (d, J-18Hz, 1H); 3,85 (d, J-18Hz, 1H); 4,43 (m, 2H); 5,24 (d, J=5Hz, 1H); 5,90 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,75 (d, J-lOHz, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,23 (d, J-lOHz, 1H);

7.28 (m, 4H); 7,38 (s, 1H); 8,83 (qu, J-5Hz, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,67 (d, J=8Hz, 1H); 10,00 (s, 1H) ppm. IR (KBr) 1777.

c) b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2- [l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoü)-karbazoü]-l-metil-e toxi-imino]-acetamido]-3-[[2-(dimetil-karbamoü )-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-me til]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-dó): 81,47 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);

2.61 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,62 (d, J-18Hz, 1H); 3,84 (d, J«18Hz, 1H); 4,41 (m, 2H);

5.24 (d, J-5Hz); 5.90 (dd. J-8Hz és 5Hz, 1H); 6,72 (d, J-lOHz, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,22 (d, J-lOHz, 1H);

7.28 (m, 4H); 7,38 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); 9,66 (d, J-8Hz, 1H); 1,01 (s, 1H) ppm.

IR (KBr) 1776. MS 885 (M+H)+.

d) b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metü-e toxi-imino]-acetamido]-3-[[3-karbamoil-5-(triflu or-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

*H-NMR (DMSO-dó): 81,47 (s, 3H); 1,50 (s, 1H);

3.64 (d, J-18Hz, 1H); 3,84 (d, J-48Hz, lH);4,56(m, 2H); 5,25 (d, J-5Hz, 1H); 5,92 (dd, J-8Hz és J-5Hz 1H); 6,75 (d, J=10Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,24 (d, J-10Hz, 1H); 7,30 (m, 4H); 7,68 (széles s, 1H); 7,71 (s, 1H); 9,18 (széless, 1H); 9,22 (s. 1H); 9,56 (széless, lH);9,67(d,J-8Hz, 1H); 10,01 (s. lH)ppm.

ER (KBr) 1773. MS (70 eV) 880 (M+H)+.

e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metü-eto xi-imino]-acetamido]-3-[(2-karbamoU-6,7-dihídro-5H-ciídopenta[d]-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin- 8-ü]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]ok t-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-dó): 61,48 (s, 3H); 1,52 (s, 3H);

3.00 (m, 4H); 3,62 (d, J-18Hz, 1H); 3,80 (d, J-18Hz, 1H); 4,32 (m, 2H); 5,17 (d, J-5Hz); 5,81 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,75 (d. J-10Hz. 1H); 6,87 (s, 1H):

7.25 (d, J-10Hz, 1H); 7,30 (s+m. 3H); 7,85 (s, 1H): 8,15 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,55 (s, 1H);

9.64 (d, J«8Hz, 1H); 10,01 (s, 1H) ppm. IR (KBr) 1775.

Az a) bekezdés szerint előállított termék készítésénél kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-8