201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201947 B (2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[[3-karbamoü -7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimIdin-7-ü)-t io-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én -2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 11,5 g 5-amino-pirazol-4-karbonsav-metü-észter, 16 ml w.w.co-trifluor-ecetsav-etil-észter és 150 g polifoszforsav elegyét 100 "C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 20 "C-ra hűtjük, majd hideg vizet adunk hozzá és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes sósavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben felvesszük. A szilárd terméket vákuumban leszívatjuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. A kívánt termék izomerjét — azaz 3,00 g 7-hidroxi-5-(trifluor-metü)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 216-217 "C. Az anyalúgban feldúsult terméket etü-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimi din-3-karbonsav-metü-észter 149-150 "C-on olvad. Kitermelés: 4,20 g (20%). 2,70 g 5-hidroxi-7-(trifluor-metü)-pirazoIo[l,5- a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észter és 1,26 g 4- (dimetil-amino)-piridin 50 ml foszfor-oxi-kloriddal képezett elegyét 2,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etü-acetát és telítetlen nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist egymásután 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot etü-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 126-127 "C- on olvadó kristályok alakjában 2,73 g (82%) 5-klór- 7-(trifluor-metü)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-kar bonsav-metü-észtert kapunk. 2,30 g 5-klór-7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5- a]pirimidin-3-karbonsav-metü-észter és 2,0 g nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrát 60 ml vízzel képezett elegyét 60 °C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályosodó elegyhez petrolétert adunk és a szüárd anyagot vákuumban leszívatjuk. íly módon 2,00 g (87%) 5-merkapto-7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5- a]pirimidin-3-karbonsav-metU-észtert kapunk, ^-NMR (DMSO-de): 8 3,82 (s, 3H); 7,30 (s, 1H); 8,40 (s, 1H) ppm. 1,80 g 5-merkapto-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3 -kar bonsav-me tü-észter 800 ml 25% -os vizes ammónium-hidroxiddal képezett oldatát 20 "C-on 24 órán át állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó krisíályszuszpenzióí petroléterrel kezeljük és szűrjük, íly módon 1,70 g (95%) 5-merkapto-7-(trifluor-meííl)-pirazolo[ 1,5-a]pirirn idin-3 -karboxamidot kapunk. ‘H-NMR (DMSO-dó): 8 7,28 (s, 1H); 7,62 (széles s, 1H); 8,08 (széles s, 1H); 8,45 (s, 1H) ppm. 15 1,60 g 5-merkapto-7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid és 1,66 g (7R)-7- amino-cefalosporánsav 120 ml acetonitrillel képezett elegyét keverés közben 20 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 20 "C-on további 5 órán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és az eiegyet vákuumban kb. 80 ml-re pároljuk be. A pH-t 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal 2,8-ra állítjuk be. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, egymásután vízzel, acetonnal és éterrel mossuk és szárítjuk. íly módon 2,50 g (85%) (6R,7R)-7-amino-3-[[3-karbamoü-7-(trifluor-me tü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-U]-tio-metü]-8-ox o-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. ^-NMR (DMSO-dó): 8 3,53 (d, J-17,5Hz, 1H); 3,72 (d,J-17,5Hz, 1H); 4,24 (d,J-12,5Hz, 1H);4,58 (d, J-12,5Hz, 1H); 4,80 (d, J-5Hz, 1H); 4,98 (d, J=5Hz, 1H); 7,35 (széles s, 1H); 7,52 (széles s, 1H), 7,82 (s, 1H); 8,57 (s, 1H) ppm. 1,425 g (6R,7R)-7-amino-3-[[3-karbamoü-7- (trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio -metü]-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat 0,475 ml N,0-bisz(trimetU-szUü)acetamiddal kezelünk. Az átlátszó oldathoz 1,20 g 2-amino-4-tiazol-tio-glioxüsav-s-(2-benzotiazolü )-észtert adunk. A reakcióelegyet 20 "C-on 2,5 órán át keverjük, majd üvegszűrőn átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etü-acetát és 0,25 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot Opti-Up(Ci2)-nkromatografáljukés előbb vízzel, majd növekvő acetonitril-tartalmú vízacetonitril elegyekkel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a pH-t 3 n sósavval 2-re áüítjuk be. Fehér csapadék alakjában 0,61 g (32%) (6R,7R)-7-(2-amino-4- tiazol-glioxü-amido)-3-[[3-karbamoü-7-(trifluor -metü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-metü]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. *H-NMR (DMSO-dó): 8 3,60 (d, J-18Hz, 1H); 3,77 (d, J-l 8Hz, 1H); 4,30 (d, J-17Hz, 1H); 4,62 (d, J-12Hz, 1H); 5,20 (d. J-5Hz, 1H); 5,76 (dd, J- Hz és J-5Hz, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,29 (d, J=8Hz, lH)ppm. IR (KBr): 1775 MS: 629 (M+H)+ A d) bekezdés szerint előáüított termék készítésénél kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazoI-glioxü-amido)-3-[[3-karbamoü -7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü]tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-é n-2-karbonsavat a 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 7-hidroxi-5-(trifluor-metü)-pirazolo[ 1,5-a]pir imidin-3-karbonsav-metü-észter bői áüíthatjuk elő. A fenti vegyület előáüítása az alábbi közbenső termékeken keresztül történik: 7-klór-5-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimi din-3-karbonsav-metü-észter, *H-NMR ^DMSO- dó): 8 3,87 (s, 3H); 8,28 (s, 1H); 8,96 (s, 1H) ppm. 7-merkapto-5-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonsav-metü-észter, MS: 277 (M); 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
