201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947B

27

28

1 H-NMR (DMSO-dó): 81,46 (s. 3H); 1,48 (s, 3H);

2,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,55 (d, J-18Hz, 1H); 3,83 (d, J-18Hz, 1H); 4,17 (d, J=12Hz,

1H); 4,66 (d, J-12Hz, 1H); 5,21 (d, J=5Hz, 1H); 5,89 (d, d, J-8Hz és J«5Hz, 1H); 6,24 (d, J-10Hz, 1H); 5

6,85 (s, 1H); 7,22 (d, J=10Hz, 1H);7,28 (m, 3H); 7,83 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,19 (s, 2H); 9,56 (s, 1H); 9,78 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1772 MS: (M+H)+ 853.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- 10

(2-amino-4-tiazol-glioxil-amixo)-3-[(2-karbamoil -7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5- a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 15

1,70 g 7,8-dihidro-5-merkapto-6H-ciklopenta [e][l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav -metil-észtert (13. példa) 300 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxidban keverés közben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagy- 20

juk. A reakcióelegyet bepároljuk és vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot vákuumban leszívatjuk, egymás után vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott 7,8-dihidro-5-merkapto-6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirim 25

idin-2-karboxamid jellemző fizikai állandói az

(DMSO-dó): 8 2,16 (m, J-10Hz, 2H);

2.84 (t, J-lOHz, 2H); 3,24 (t, J«40Hz, 2H); 7,81 (s,

ÍH); 7,93 (s, 1H): 14,73 (s, 1H, széles) ppm. MS: (M) 30

235.

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső termékeket kapjuk:

(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karbamoil-7,8-dihidro -6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin- 35

5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-dó): 8 2,34 (m, 2H); 2,88 (m,

2H); 3,31 (m, 2H átlapolás H20-tól); 3,47 (d, J-18Hz, lH);4,14(d,J-12Hz, lH);4,62(d, J-12Hz, 40

1H); 4,78 (d, J-5Hz, 1H); 4,97 (d, J-5Hz, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,22 (s, 1H) ppm. (IR (KBr): 1776 MS: (M+H)+448.

(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3- [(2-karbamoil-7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l ,2,4 45

]triázolo[l,5-a]pirimidin-5-iI)-tio-metil]-8-oxo-5- tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-dö): 8 2,33 (m, 2H); 2,91 (m,

2H); 3,34 (m, 2H átlapolás H20-tól); 3,54 (d, J=18Hz, 1H); 3,81 (d,J-18Hz, lH);4,19(d, J-12Hz,’ 50

1H); 4,68 (d, J-12Hz, 1H); 5,19 (d, J=5Hz, 1H); 5,77 (dd, J-8Hz, és J«5Hz, 1H); 7,43 (s, 2H); 7,81 (s, 1H);

7.85 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 9,80 (d, J-8Hz, 1H); 13,75 (s, 1H széles) ppm. IR (KBr): 1777 MS: (M+H)+602.

55

15. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi- 60

imino]-acetamido]-3 -[[2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8- oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.

'H-NMR (DMSO-dó): 61,46 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 65

alábbiak:

‘H-NMR

3,55 (d, J-18Hz, ÍH); 3,84 (d, J-18Hz, 1H); 4,20 (d, J-12Hz, ÍH); 4,56 (d, J-12Hz, ÍH); 5,21 (d, J-5Hz, ÍH); 5,80 (d,dJ-8Hz és J-5Hz, ÍH); 6,74 (d, J-10Hz, ÍH); 6,88 (s, ÍH); 7,23 (d, J-lOHz, ÍH);

7,31 (m, 3H); 8,11 (s, ÍH); 8,20 (s, ÍH, széles), 9,24 (s, ÍH); 9,54 (s, ÍH, széles); 9,63 (d, J«8Hz, ÍH);

10,00 (s, ÍH) ppm. IR (KBr): 1774 MS: (70 eV): 882 (M+H)+.

A (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a ]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicik lo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-merkapto-7- (trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-kar bonsav-metil-észterből (12. példa) állítjuk elő.

Az alábbi közbenső termékeket kapjuk:

5-merkapto-7-(lrifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav,

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 7,15 (s, ÍH) ppm.

IR (KBr): 1653 MS: (M+H)+ 264.

(6R,7R)-7-amino-3-[[2-karboxi-7-(trifluor-me

til)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.

‘H-NMR (DMSO-dó): 8 3,52 (d, J-18Hz, ÍH);

3.78 (d, J-18Hz, ÍH); 4,18 (d, J-12Hz, ÍH); 4,61 (d, J-(12Hz, ÍH); 4,84 (d, J-5Hz, ÍH); 5,00 (d, J-5Hz, lH);8,10(s, lH)ppm.

A kapott (5R,6R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-t[2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-triazo lo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 3,58 (d, J-18Hz, ÍH); 3,80 (d, J-18Hz, ÍH); 4,21 (d, J-12HZ, ÍH); 4,64 (d, J-12Hz, ÍH); 5,16 (d, J«5Hz, ÍH); 5,78 (d,d, J-8Hz, és J-5Hz, ÍH); 7,39 (s, 2H); 7,78 (s, ÍH); 8,12 (s, ÍH);

9.78 (d, J-8Hz, lH)ppm.

IR (KBr): 1778 MS: 631 (M+H)+.

16. példa

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[ 1 - [3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-6,7-dihidro-5H-cildopentatd]pirazolo[l,5-a]pirimidin-8-il) -tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2- én-2-karbonsav,

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 1,65 (s, 6H); 2,0-2,44 (m, 8H), 2,86-3,30 (m, 4H); 3,86 (s, 2H); 4,48 (bs, 2H); 5,26 (d, J-5Hz, ÍH); 5,84-6,18 (m, ÍH); 6,85-7.66 (m,4H); 8,66 (s, ÍH).

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-6,7-dihidro-5H-cildopenta[d]pirazolo[l,5-a]pirimidin-8-il) -tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2- én-2-karbonsav-hidroklorid,

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 1,64 (s, 6H); 2,04-2,41 (m, 2H); 2,86-3,33 (m, 4H); 3,83 (s, 2H); 4,50 (bs, 2H); 5,28 (d, J-5Hz, ÍH); 5,84-6,15 (m, ÍH); 6,88-7.67 (m,4H); 8,67 (s,lH).

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[lt3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto

15