201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

29

HU 201947B

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

30

xi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoU-5-metU-pi razolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5- tia-1 -azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-dó): 81,65 (s, 6H); 2,33 (s, 6H);

2.69 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 4,55 (bs, 2H); 5,44 (d, 5

J=5Hz, 1H); 5,92-6,26 (m, 1H); 6,94-7,66 (m, 5H);

8.69 (s, 1H).

d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolU)-2-[ 1 -[3 -(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-1 -mctil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[[3-(dimetil-karbamoü)- 10

5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -U]-tio-metU]- 8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbo

nsav,

^-NMR (DMSO-de): 61,63 (s, 6H); 2,35 (s, 6H);

2,66 (s, 3H); 3,17 (s, 6H); 3,87 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H); 15

5,46 (d, J-5Hz, 1H); 5,90-6,30 (m, 1H); 6,92-7,66 (m, 5H); 8,60 (s, 1H).

e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolU)-2-[l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[[3-(dimetU-karbamoü)- 20

5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -il]-tio-metil]- 8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-6n-2-karbonsav-hidroklorid,

^-NMR (DMSO-dő): 81,64 (s, 6H); 2,68 (s, 3H);

3,17 (s, 6H); 3,88 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H); 5,48 (d, 25

J-5Hz, 1H); 5,92-6,28 (m, 1H); 6,94-7,67 (m, 5H);

8,59 (s, 1H).

17. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg mó- 30

dón az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[ 1 -[3- (3-klór-4,5-dihidroxi-benzoü)-karbazoil]-l-metü -etoxi-imino]-acetamido]-3-[(2-karbamoU-5-metil-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-ü)-tio-metü]-8- 35

oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó,

‘H-NMR (DMSO-de): 8 2,58 (s, 3H); 3.44 (d, J-18Hz, 1H); 3,65 (d, J-18Hz, 1H); 4,40 (d, J=14Hz,

1H); 4,74 (d, J-14Hz, 1H); 5,09 (d, J=5Hz, 1H); 5,73 40

(m, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,26 (d, J-2Hz, 1H); 7,32 (d,

J-2Hz, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,86 (s, 2H, széles); 8,17 (s,

1H, széles); 9,30 (s, 1H, széles); 9,54 (d, J-8Hz, 1H) ppm.IR(KBr): 1765.

A kiindulási anyagként felhasznált 1 -[(2-amino- 45

oxi)-2-metü-propionü]-2-(3-klór-4,5-dihidroxibenzoil)-hidrazin-hidrokloridot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-klór-4,5-dihidroxi-benzoesavból kiindulva állíthatjuk elő.

50

18. példa

Intramuszkuláris adagolásra szolgáló száraz ampullák készítése

1 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoU)-karbazoil]-l-metil-eto 55

xi-imino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz -triazoIo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5 -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nát riumsóból szokásos módon liofilizátumot készítünk, amelyet ampullákba töltünk. A liofilizátumot 60

felhasználás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokain-hidrokloriddal elegyítjük.

65

1. Eljárás (I) általános képletű új cefalosporinszármazékok (mely képletben

RZ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkalnoilcsoport;

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

B jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatomszámú alkiléncsoport és

R3 jelentése valamely (a), (b), (e) vagy (f) általános tópletű helyettesített biciklikus csoport, ahol

R7 és R8 jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metü-csoport vagy együtt 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek és R’, R” és R’” jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport; mimellett az (I) általános képletű vegyületek szín-izomer formájában vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék alakjában vannak jelen) és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyület (mely képletben R , B és X jelentése a fent megadott) sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben egy üy módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.

(Elsőbbség: 1987.06.26.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi -benzoü)-karbazoil]-1 -metü-etoxi-imino]-acetam ido]-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pí rimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazoI- glioxilamido)-3-[(2-karbamoU-5-metil-sz-triazolo

[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metü]-8 -oxo-5-tia-1 -az abiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 1 -[2-(amino-oxi)-2-metü-propionü]-2-(3,4-dihidroxi-benzoü)-hidrazin sójával reagáltatunk, majd a reakcióterméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.

(Elsőbbség: 1987.04.10.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi -benzoil)-karbazoü]-1 -metil-etoxi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-metü-pirazolo[l,5-a]pir imidin-7-il)-tio-metU]-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4 .2.0]okt-2-én-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglioxüamino)-3-[(3-karbamoü-5-metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbohsavat 1 -[2-(aminooxi)-2-metil-propionü]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil) -hidrazin sójával reagáltatunk, majd a reakcióterméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.

(Elsőbbség: 1987.04.10.)

4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R , R3, X és B jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy sóját nem-toxikus, inert, gyógyászatüag alkalmas szüárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy az ilyen készítményekben használatos excipiensekkel összekeverjük. (Elsőbbség: 1987.06.26.)

16