201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947B

19

20

(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-karbamoil -7-metü-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-meti l]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő:

Az 5-merkapto-7-metU-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-észterből indulunk ki:

5-merkapto-7-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-karboxamid-ammóniumsó,

'H-NMR (DMSO-dő): 8 2,38 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,01 (s, széles 4H); 7,55 (s, 1H); 7,81 (s, 1H) ppm. MS: 209 (M).

(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karbamoü-7-metü-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5- tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

JH-NMR (DMSO-de): 8 2,70 (s, 3H); 3,51 (d, J-l 8Hz, 1H); 3,68 (d, J-18Hz, 1H); 4,10 (d, J- 12Hz, 1H); 4,55 (d, J-12Hz, 1H); 4,81 (d, J-5Hz, 1H); 4,99 (d,J-5Hz, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,21 (s, 1H) ppm.IR(KBr): 1782.

A (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[(2-karboxi-7-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin -5-il)-tio-metU]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az

(DMSO-de): 8 2,70 (s, 3H); 3,56 (d, J-18HZ, 1H); 3,79 (d, J-l 8Hz, 1H); 4,16 (d, J-12Hz, 1H); 4,61 (d, J-12H, 1H); 5,18 (d, J-5Hz, 1H); 5,76 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,44 (s, 2H);

7,80 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,79 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1773. MS: 570 (M+H) .

6. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoü]-1 -metü-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-metoxikarbonü-7-metü -sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metü]-8 -oxo -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

*H-NMR (DMSO-de): 81,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);

2,69 (s, 3H); 3,55 (d, J-18Hz, 1H); 3,86 (d, J-18Hz, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,18 (d, J-12Hz, 1H); 4,60 (d, J-12Hz, 1H); 5,21 (d, J-5Hz, 1H); 5,90 (d, J-8Hzés J-5Hz, 1H); 6,74 (d, J-10Hz, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,23 (d,J-10Hz, 1H); 7,28 (s, lH);7,35(s, 1H); 7,3 (s, széles, 2H); 9,20 (s, széles, 1H); 9,22 (s, 1H); 9,54 (s, széles, 1H); 9,64 (d, J-8Hz, 1H); 10,01 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1772. MS: 842 (M+H)+.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amíno-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-metoxikar bonü-7 -metü-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-ü)-tio -metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő:

Az 5-merkapto-7 -metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-észterbői (4. példa) indulunk ki:

(6R,7R)-7 -amino-3-[(2-metoxikarbonil-7 -metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü)-tio-metil]-8- oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-de): 6 2,69 (s, 3H); 3,49 (d,

alábbiak:

1 H-NMR

J-18Hz, 1H); 3,76 (d, J-18Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 4,13 (d, J-12Hz, 1H); 4,56 (d, J-12Hz, lH);7,79(d, J-5Hz, 1H); 4,98 (d, J-5Hz, 1H); 7,37 (s, lH)ppm. IR (KBr): 1800 MS: 437 (M+H)+.

5 A kapott (6R,7R)-7-[(2-amino-4-tiazol-gUoxüamido)-3-[(2-metoxikarbonil-7 -metü-sz-troazolo [l,5-a]pirimidin-5-ü)-tio-metil]-8-oxo-5-tía-l-az abiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:

10 !H-NMR (DMSO-d6): 8 2,70 (s, 3H); 3,57 (d.

J-18Hz, 1H); 3,80 (d, J-18Hz, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,18 (d, J-12HZ, 1H); 4,60 (d. J-12Hz, 1H); 5,19 (d, J-5HZ, 1H); 5,76 (dd, J-8Hz, és J-5Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 8.78 (d, J-8Hz. 1H) 15 ppm. IR (KBr): 170. MS: 591 (M+H)+.

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

20 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metü-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karhamoü-5-metü-tttriazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8-caco-5- tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-^én-2-karbonsav,

25 'H-NMR (DMSO-de): 61,49 (s, 3H); 1,52 (s, 3H);

2,61 (s, 3H); 3,63 (d, J-18Hz, 1H); 3,83 (d, J-lSHz, 1H); 4,36 (d, J-14Hz, 1H); 4,48 (d, J-14Hz, 1H); 5,24 (d, J-5Hz, 1H); 5,90 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H);

6,70 (t,J-5Hz, lH);6,87(s, lH),6,95(d,J-5Hz, 1H); 30 7,31 (s, 2H); 7,35 (d, J-5Hz, 1HX 7,39 (s, 1H); 7,87

(s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,47 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); 9,65 (d, J-8Hz, 1H); 10,55 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1774. MS: (70 eV) 827 (M+H)+.

A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(amino- 35 oxi)-2-metü-propionil]-2-(2,3-dihidroxi-benzoü)-hidrazin-hidrokloridot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,3-dihidroxi-benzoesavból kiindulva állítjuk elő, op.: 208-211 *C (bomlás).

40 8. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoü]-1 -metü-etoxi- 45 ünino]-acetamido]-3-[[2-(ciklopropü-karbamoil)-7-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidm-5-ü]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2,0]okt-2-én-2- karbonsav,

1 H-NMR (DMSO-de): 8 0,70 (m, 4H); 1,46 (s, 50 3H); 1,49 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 3^3 (d,

J-18Hz, lH);3,80(d, J-18Hz, lH);4,12(d,J-12Hz, 1H); 4,58 (d. J-12Hz, 1H); 5,20 (d, J-5Hz, 1H);5,88 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,75 (d, J-lOHz, 1H);

6,85 (s, 1H); 7,23 (d, J-10Hz, 1H); 7,30 (m, 4H); 8,91 55 (d, J-5Hz, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 9,56 (s,

IH); 9,64 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1777. MS: 867 (M+H)+.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-(cikloprop 60 ü-karbamoü)-7-metü-sz-tríazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[42.0] okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

1,12 g 5-merkapto-7-metü-sz-trlazolo[l,5-a]pi- 65 rimidin-2-karbonsav-metilésztert (4. példa) 4 g cik-11