201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU201947B

lopropil-amidban és 6 ml vízben szuszpendálunk. A reakcióelegyet 3 órán át vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és a pH-t vizes sósavval 2- re állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. Enyhén sárga por alakjában 0,96 g (70%) N-ciklopropil-5-merkapto-7-metil-sz-triazolo[l,5-a]piri midin-2-karboxamidot kanunk.

*H-NMR: 0,68 (m, 4H); 2,50 (s, 3H); 2,88 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 8,63 (d, J-5Hz, 1H); 14,7 (s, széles, 1H). MS: 249 (M).

A továbbiakban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el és az alábbi közbenső terméken keresztül jutunk el a kívánt termékhez:

(6R,7R)-7-amino-3-[[2-(ciklopropü-karbamoil )-7-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-me tü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- kar bonsav,

!H-NMR (DMSO-dó): 8 0,70 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,93 (m, 1H); 3,45 (d, J~18Hz, 1H); 3,70 (d, J=18Hz, 1H); 4,08 (d, J=12Hz, 1H); 4,53 (d, J=12Hz, 1H); 4,77 (d, J-5Hz, lh); 4,96 (d, J~5Hz, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,92 (d, J-5Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1799. MS: 462 (M+H)+.

A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4tiazol-glioxilamino)-3-[[2-(ciklopropil-karbamoil)-7-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-metü]-8-oxo-5- tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:

H-NMR (DMSO-dó): 6 0,70 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,93 (m, 1H); 3,56 (d, J-18Hz, 1H); 3,78 (d, J-18HZ, lH);4,14(d, J-12Hz, 1H);4,58 (d, J-12Hz, 1H); 5,17 (d, J-5Hz, 1H); 5,75 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,44 (s, széles, 2H); 7,80 (s, 1H);

8,92 (d, J-5Hz, 1H); 9,78 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1777. MS: 616 (M+H)").

9. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoü)-karbazoil]-1 -metü-etoxiimino]-acetamido]-3-[[3-karboxi-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-metil]-8- oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR (DMSO-dó): 81,45 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);

3,71 (d, J-18Hz, 1H); 3,84 (d, J=18Hz, 1H); 4,23 (d, J-12Hz, 1H); 4,62 (d, J-12Hz, 1H); 5,19 (d, J-5Hz, 1H); 5,87 (dd, J-8Hz és J=5Hz, 1H); 6,75 (d, J-10 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,23 (d, J-lOHz, 1H); 7,29 (m, 3H); 7,83 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 9,62 (d, J=8Hz, 1H): 10,00 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1771. MS: 881 (M+H)1.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxüamido)-3 -[[3 -karboxi-7 - (trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio -metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat az 5. vagy 3. példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-merkapto-7-(trifluor-metü)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3 -karbonsav-metilészterből (3. példa) állíthatjuk elő. Az alábbi közbenső terméket kapjuk:

5-merkapto-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karbonsav,

^H-NMR (DMSO-dó): 8 7,28 (s, 1H);S,33 (s, 1H)

21

ppm. MS: 263 (M).

(6R,7R)-amino-3-[(3-karboxi-7-(trifluor-metil

)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 3,72 (m, 2H); 4,22 (d, J-12Hz, 1H); 4,58 (d, J-12Hz, lh); 4,79 (d, J-5Hz, 1H); 4,98 (d, J-5Hz, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); ppm. IR (KBr): 1790. MS: 476 (M+H)+.

A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[[3-karboxi-7-(trifluor-metü)-pirazolo[

1,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-1 -aza biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 3,80 (m, 2H); 4,25 (d, J-12Hz, 1H); 4,59 (d, J-12Hz, 1H); 5,17 (d, J-5Hz, 1H); 5,74 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 7,40 (s, 2H);

7,80 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,77 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1778. MS: 630 (M+H)+.

10. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metü-etoxiimino]-acetamido]-3-[[3-metoxikarbonü-7-metil -pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-metü]-8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

1 H-NMR (DMSO-dó): 81,46 (s, 3H); 1,47 (s,3H); 2,67 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 4,19 (d, J-12Hz, 1H); 4,55 (d, J-12Hz, 1H); 5,22 (d, J-5Hz, 1H); 5,86 (dd, J-8Hz és J=5Hz, 1H); 6,74 (d, J-lOHz, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,22 (d, J-lOHz, 1H); 7,28 (8s, 1H); 7,38 (s, széles 2H); 8,53 (s, 1H); 9,20 (s, széles, 2H); 9,56 (s, széles, 1H); 9,62 (d, J-8Hz, 1H); 9,99 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1776. MS: 841 (M+H)+.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-metoxikar bonü-7-metü-pirazolotl,5-a]pirimidin-5-U)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat az 5. példában ismertetett eljárássá): analóg módon, 5-amino-pirazol-4-karbonsav-metü-észterből állíthatjuk elő. Az alábbi közbenső terméket kapjuk:

4,5,6,7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-5-oxo-pi

razolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-metü-észter,

‘H-NMR (DMSO-dó): 8 1,78 (s, 3H); 2,74 (d, J-18Hz, 1H); 3,22 (d, J-18Hz, 1H); 3,72 (s, 3H);

6.93 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 10,33 (s, 1H) ppm. MS: 225 <M).

5-hidroxi-7-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-metü-észter,

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 2,50 (s, 3H); 3,77 (s, 3H);

6,13 (s, lH);8,18(s, 1H) ppm. MS: 207 QA).

5-klór-7-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-kar bonsav-metü-észter,

lH-NMR (DMSO-dó): 8 2,76 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,43 (s, 1H); 8,67 (s, 1H) ppm. MS: 225,227 (M).

5-merkapto-7-metü-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin- 3-karbonsav-metü-észter,

‘H-NMR (DMSO-dó): 8 2,50 (s, 3H); 3,82 (s, 3H);

6.93 (s, 1H); 8,31 (s, 1H) ppm. MS: 223 (M).

(6R,7R)-7-amino-3-[(3-metoxikarbonil-7-me-tü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ü]-tio-metil]-8-oxo

-5-tia-l-azabicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát,

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12