201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201946B lépésben. Bizonyos esetekben azonban szükséges lehet, hogy nemtoxikus metabólikusan labilis karboxü védőcsoportot, például aciloxi-metü- vagy -etücsoportot, például acüoximetU- vagy etü vagy pivaloü-oximetü-csoportot alkalmazzunk és ezeket megtartsuk a végtermékben is és így (la) általános képletű észterszármazékot kapjunk. Karboxil védőcsoportok ismertek az irodalomból, a védett karboxilcsoportok listáját megtalálhatjuk az 1.399.086. számú brit szabadalmi leírásban. Előnyős védett karboxilcsoportok például az aril, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például parmetoxi-, benziloxi-karbonü-, para-nitro-benzil-oxi-karbonü- és difenü-metoxi-karbonilcsoport, valamint a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például t-butoxi-karbonü-, rövidszénláncú halogén-alkoxi-karbonü-csoportok, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonü-csoport. A karboxil védőcsoportot bármelyik irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatjuk ezt követően, ilyen módszer például a savkatalizált hidrolízis vagy redukció, például enzim katalizált hidrolízis. Amikor egy meghatározott (la) általános képletű enantiomert kívánunk előállítani, akkor a kívánt sztereokémiái konfigurációjú kiindulási anyagot alkalmazzuk a fenti eljárások során. Ezeket az intermediereket ismert rezolválási módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (VIII) általános képletű enantiomer intermediereket, ahol R2 jelentése hidrogénatom és ahol az aszimmetrikus szénatom R vagy S konfigurációjú, az enantiomer elegyek és egy rezolválószer reakciójából kapjuk, rezolválószerként például aszimmetrikus szerves bázist, például R(+)-a-metü-benzil-amint használunk oldószerben, például acetonban vagy acetonitrilben és a megfelelő diasztereomer sókat kapjuk. A sókat ezután ismert módon különítjük el és a kívánt aszimmetrikus (Vm) általános képletű intermediert vizes savas kezeléssel, például vizes sósavval, például szobahőmérsékleten nyerjük ki. A kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metox i-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és hidrátját a fenti cefalosporin sójának vizes oldatából vagy szolvátjából állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás következő foganatosítási módja szerint előállíthatunk kristályos hidráit (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoximino]-acetami do]-cef-3-em-4-karbonsavat oly módon, hogy a savat vizes oldatból kristályosítjuk, előnyösen a savaddíciós vagy bázisos só vagy szolvátja vizes oldatából állítjuk elő a kívánt kristályos hidráit terméket. A kristályosítás után a terméket izoláljuk és szárítjuk. Bázissókhoz tartoznak például a szervetlen bázikus sók, például alkálifémsók és alkáliföldfémsók és szerves bázikus sók, melyek felsorolását már megadtuk fent. Küólönösen megfelelő bázikus só a nátrium só. Kiindulási savaddíciós sókat képezhetünk szerves vagy szervetlen savakkal. Szerves savként használhatunk karbonsavat és szulfonsavat, például hangyasavat, trifluorecetsavat és metánszulfonsavat. Szervetlen savként alkalmazhatunk ásványi sa11 vakat, például sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat. Egy további foganatosítási mód szerint a kívánt anyagot (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)- 2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenü)-metoximino]-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat savas vagy bázisos sójának vagy szolvátjának kristályosításából is előállíthatjuk vizes közegben, oly módon, hogy a pH-t 1-4-re állítjuk. Például a hidrátot egy bázisos só vizes oldatából kristályosíthatjuk szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával oly módon, hogy a pH- t a fenti határok közé állítsuk. Savként használhatunk a kristályosítás során például sósavat vagy kénsavat. Egy másik módszer szerint a kívánt hidrátot a savaddíciós só vizes oldatából kristályosítjuk oly módon, hogy szerves vagy szervetlen bázist adunk hozzá, hogy a kívánt pH-t megkapjuk. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat, hidrogénkarbonátokat vagy acetátot, például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot vagy nátriumacetátot használhatunk. A vizes közeg tartalmazhat vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, például etanolt vagy izopropanolt, étert, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidot, például N,N-dimetü-formamidot vagy N,N-dimetü-acetamidot, ketont, például acetont vagy nitrilt, például acetonitrilt. A kristályosítást kívánt esetben szobahőmérsékleten, például 0-30 'C-on végezzük. A kristályos terméket szűréssel nyerhetjük ki, szokott módon mossuk és szárítjuk, például levegőn szárítjuk vagy óvatosan csökkentett nyomáson szárítjuk. Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik. A hőmérsékleten ’C-ban vannak, a Nujol és a Sorbsü védjegyek. A Sorbsil U30 Joseph Crosfield és Son of Warrington, Cheshire, Nagy- Britanniában gyártott szüikagél. Az NMR spektrumokat DMSO-db-ban mértük. A röntgensugár méréseket Siemens D-500 diffraktométeren mértük CuKa-sugárzást használtunk. A röntgensugár-intenzitásokat 0,02° növekményenként 20-nál mértük 5 másodperces intervallumokban és szcintillációs számlálót használtunk 2 ° és 900 között. Az eredményeket komputeren tároltuk feldolgozás céljából. 1. intermedier 2-(3,4-dioxi-karbonil-fenü)-2-(ftálimidooxi)-e cetsav 14,6 g N-hidroxi-ftálimid és 25 ml trietüamin 50 ml acetonitrillel készített oldatát hozzáadjuk 20,5 g 2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-klór-ecetsav acetonitrillel készített kevert szuszpenziójához - 2 'C -on 20 perc alatt. 0 °C-on további 1 óra múlva 7, 5 ml koncentrált sósav 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá gyorsan. 100 ml vizet adunk lassan hozzá és a kezdeti olaj, amely felszabadult, kikristályosodik oltókristály hozzáadása után. Az elegyet leszűrjük, a szűrési lepényt vízzel és etüacetát és petroléter (forráspont 40-60 °C) 1:2 arányú elegyével mossuk, szárítjuk és 30 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 183-185 °C. 8 5,84 (s, OCH), 7,53 (s, katechin 5-H és 6-H), 7,69 (s, katechin 2-H), és 7,85 (s, ftálimido protonok). 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
