201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201946B

13

2. intermedier

(a) (S)-2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-(ftálimido-oxi)-ecetsav (R)-(+)-a-metil-benzil-amin sója 5

16,3 ml R-(+)-a-metil-benzil-amin 100 ml acetonnal készített oldatát gyorsan hozzáadjuk 45 g 1. intermedier 1,25 liter acetonnal készített mágnesesen kevert oldatához s21 °C-on nitrogén áramban.

30 perc múlva az elegyet leszűrjük és a csapadékot 10 alaposan mossuk acetonnal és 16,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[ű]21d+242° (c 1,07, EtOH);

8 1,46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5,48 (s, OCH), 7,3-7,6 (m, aromás protonok) és 7,80 (s, ftálimido proto- 15 nők).

(b) (S)-2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-(ftálimido-oxi)-difenil-metil-acetát

10 ml 2 m sósavat hozzáadunk 5 g 2(a) pont szerinti intermedier 30 ml vízzel készített kevert szusz- 20 penziójához nitrogén áramban 21 °C-on. 2 perc múlva 11 ml metilén-kloridban oldott 1 ekvivalens difenü-diazo-metánt tartalmazó oldatot adunk hozzá. 35 percig intenzíven keverjük,, majd a szerves fázist elválasztjuk és hozzácsepegtetjük 150 ml 25 kevert etanolhoz. Az elegyet 21 °C-on 10 percig keverjük, majd 4 °C-on 1 óra hosszat tároljuk. A kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk,

3,59 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 135—

135,5 “C. 30

[a]21D + 112,6" (c l,18,etil-acetát).

3. intermedier

(S)-(3,4-Dihidroxi-fenil)-difenil-metoxi-karbo nil)-metoxi-amin 35

5,71 g 2(b) pont szerinti intermediert 390 ml metanolban keverünk 1 mól 5,5 ml térfogatú sósavval kb. 40 ‘C-on 4,5 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk, metilén-kloriddal elegyítjük. Kétszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és be- 40 párlás után egy habot kapunk. Ezt a habot metilénkloridban (176 ml) feloldjuk és a kapott oldatot lehűtjük -50 °C-ra nitrogénáramban keverve és hozzáadunk másfél ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet hagyjuk lassan 21 'C-ra melegedni és keverjük. 5,75 45

óra múlva az elegyet leszűrjük és a szűrési kalácsot metilén-kloriddal kilúgozzuk. Az egyesített szűrleteket etil-acetáttal hígítjuk és citromsavval és telített sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 4,53 g cím szerinti vegyüle- 50 tét kanunk hab formájában.

[aj D 17,8’(c 1,03, metanol);

8 5,02 (s, OCHCO), 6,68 és 6,81 (m, tiazol H,

OCH és katechin protonok), 7,1-7,4 (m, aromás protonok), 9,04 (s, OH). 55

4. intermedier

(Z,S)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-[(3,4-dihidroxifenil)-(difenil-metoxi-karbonil)-metoxi-imino]-e cetsav 60

1,91 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-glioxilsavat 3 perc alatt hozzáadunk 4,2 g 3. intermedier 22 ml N,N-dimetü-formamiddal készített oldatához 3 "C-on keverés közben. Még 30 percig hűtjük jeges vízzel, majd az oldatot hagyjuk 21 "C-ra melegedni másfél 65

óra hosszat, majd hozzácsepegtetjük 110 g jeges víz elegyhez, miközben keverjük 20 percig. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Metilén-kloridban (45 ml) ismét szuszpendáljuk és 15 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrési lepényt metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]21D +25,4° (c 1,02, metanol);

8 5,59 (s, OCHCO), 6,6-6,9 (m, tiazol H, OCH és katechin protonok), 7,0-7,5 (m, NH2 és fenü protonok) és 9,06 és 9,13 (2s, OH).

5. intermedier

(Z,S)-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-2-[(3,4-dihi

droxi-fenil)-(difenil-metoxi-karbonil)-metoxi-imi

no]-ecetsav

6,96 g 2-(2-formamido-tiazol-4-ü)-glioxilsavat hozzáadunk 12,73 g [(3,4-dihidroxi-fenü)-(difenümetoxi-karbonil)]-metoxi-amin 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Másfél óra múlva még 40 ml N,N- dimetil-formamidot adunk hozzá, majd 2,5 óra múlva a kapott oldatot 700 ml vízbe öntjük. A terméket háromszor 250 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt 20 ml etilacetáttal és utána 200 ml diklór-metánnal kezeljük, így szuszpenziót kapunk, hűtés után a szüárd anyagot leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és szárítjuk. 11,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 125- 127 °C.

[a]D +22,2° (c 0,99, metanol).

1. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(3

,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-karbonü)-met

oxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-difenü-metükarboxilát

1,24 g (6R,7R)-7-amino-cef-3-em-4-difeniletil-karboxilát tozüát sóját szabad aminná alakítjuk oly módon, hogy etilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után habot, melyet összekeverünk 4. intermedierrel, 25 ml tetrahidrofuránban keverés közben és hozzáadunk 830 ml N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 290 mg hidroxi-benzil-triazol-hidrátot. 21 °C-on 16 óra hosszat keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrési lepényt etüacetáttal kilúgozzuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és a kapott habot ismét újraoltjuk etil-acetátban és 100 g Sorbsil U30-at etüacetátban tartalmazó oszlopon keresztül leszűrjük. A megfelelő eluátum bepárlásával a nyersterméket kapjuk, melyet feloldunk kloroformban és kloroformban lévő 100 g Sorbsil U30 oszlopra visszük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, majd az eluálást 1 %-os, 2%os és 3%-os kloroformos metanol-oldattal folytatjuk. A megfelelő eluátumot bepárolva kapjuk a cím szerinti terméket 800 mg mennyiségben hab formájában.

[a]21D +36,25° (c 1,17, DMSO); , „

Kinn (EtOH) 230,8 (E1%i cm 303), 290 (E 1 cm 117) és 300,4 nm (E1 1 cm 84).

14

8