201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201946B merek és a megfelelő antiizomerek elegye formájában használjuk, amely elegyek legalább 90%-ban szín izomert tartalmaznak. A (IH) általános képletű savakat és származékait a (IV) általános képletű vegyületek éterezésével állíthatjuk elő (ahol R3 jelentése a fenti és R8 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport) vagy ezek sóját reagáltatjuk szelektíven egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol T jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy szulfátcsoport, vagy szulfonátcsoport, például tozilát, majd ezt követően az R° karboxil védőcsoportokat eltávolítjuk. Az éterezési reakciót bázis, például káliumkarbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, előnyösen szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy N,N-diszubsztituált amidban, például dimetil-formamidban. Az izomerek elválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük, a fent leírt körülmények között az oximinocsoport konfigurációja lényegében nem változik az éterezési reakció során. Ha a (TV) általános képletű vegyületet szabad sav vagy bázissal képezett só formájában használjuk, az éterezési reakciót általában erős bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében végezzük és elegendő bázist adunk hozzá a dianion kialakításához. A reakciót bázis jelenlétében szükséges végezni, hogyha a (TV) általános képletű vegyület savaddíciós sóját alkalmazzuk, ilyenkor a bázisnak elegendőnek kell lenni, hogy gyorsan semlegeslítse a kérdéses savat. A (Hl) általános képletű savat előállíthatjuk úgy is, hogyha a (VI) általános képletű vegyületet — R3 és R jelentése a fenti — (VH) általános képletű vegyülettel — ahol R , R^ és R5 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd az R8 karboxil védőcsoportokat eltávolítjuk és ha szükséges, akkor a szín és anti izomereket elkülönítjük. A reakciót rendszerint oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, dimetü-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy metanolban hajtjuk végre, ezeket adott esetben víz jelenlétében alkalmazzuk -20 — +50 °C, előnyösen 0-30 ‘C hőmérsékleten. A (ül) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké és anhidridekké és savaddíciós sókká alakíthatjuk ismert módon. A (VII) általános képletű intermediereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VTO) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése imidocsoport, például f tálimido, szukcinimido vagy maleimidocsoport — hidrazinszerrel, például hidrazin-hidráttal vagy alkil-hidrazinnal, például metil-hidrazinnal reagáltatunk. A reakciót általában inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban hajt jukvégre alacsony hőmérsékleten, például -70 —+30 ‘C-on. A (VHI) általános képletű intermediereket előállíthatjuk egy megfelelő N-hidroxi-imid, például N- hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-szukcinimid vagy N- hidroxi-maleimid (IX) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével, ahol Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom bázis, például trietü-amin jelenlétében oldószerben, például acetonitrilben, például -10 — +30 °C közötti hőmérsékleten. 9 A (IX) általános képletű intermedierek ismert vegyületek vagy előállíthatok az ismert vegyületek előállításának analógiájára. A (H) általános képletű kiindulási anyagok ismertek például a 2.159.817. számú brit szabadalmi bejelentésből vagy az irodalom szerint előállíthatok. Az (la) általános képletű metabolikusan labilis észterszármazékokat előállíthatjuk az (la) általános képletű vegyületekbó'l vagy sóikból vagy védett származékaikból megfelelő észterezőszerrel, például aciloxi-alkil-halogeniddel vagy alkoxi-karbonüoxi-alkil-halogeniddel, például jodiddal, inert szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy acetonban, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az (la) általános képletű vegyületek bázikus sóit az (la) általános képletű savból és a megfelelő bázisból állítjuk elő. így például a nátrium- vagy káliumsót a megfelelő acetát, 2-etil-hexanoát vagy hidrogénkarbonátsó alkalmazásával állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy metabolikusan labilis észterszármazékát a megfelelő savval reagáltatjuk. Ha az (la) általános képletű vegyületet izomerelegy formájában kapjuk, akkor a szín izomert például ismert módszerrel, például kristályosítással vagy kromatografálással választjuk külön. A fenti átalakításoknál szükséges lehet az érzékeny csoportok védőcsoporttal történő ellátása, hogy elkerüljük a nemkívánatos mellékreakciókat. A védőcsoportokat megtalálhatjuk például a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). A fenti reakció sorban szükséges lehet az NH2-csoport védelme az aminotiazolilcsoportban, például tritüezéssel, acilezéssel (pl. klóracetüezéssel vagy fonnilezéssel), protonálással vagy más ismert módszerrel. A védőcsoportot ezután ismert módon eltávolíthatjuk, mégpedig úgy, hogy a kívánt vegyület ne bomoljon el. Például tritücsoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecetsavat vagy pedig ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savak elegyét használjuk, előnyösenprótikus oldószer, például víz jelenlétében, vagy klóracetü-csoport esetében karbamiddal kezeljük. Hasonlóképpen a katechincsoport hidroxilcsoportjait is szükséges védeni a fenti reakciósorban. Hidroxi védőcsoportként, melyet enyhe körülmények között távolíthatunk el, általában acctil- vagy szililcsoportot használunk. Az ilyen csoportok bevezetése ismert módon történhet, kívánt esetben eltávolítjuk úgy, hogy a termék ne bomoljon le. így például acetücsoport esetében az eltávolítás szolvolízissel, vizes oldószerrel, pédlául vizes metanollal vagy vizes etanollal történhet bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, ammónium-hidroxid, ammónium-karbonát vagy ammónium-karbamát jelenlétében. Egy trimetil-szüil-csoport lehasítása például híg vizes savas kezeléssel történhet. Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál vagy a kiindulási anyag előállításánál használt karboxil védőcsoportok könnyen lehasítható csoportok a megfelelő lépésben, rendszerint az utolsó 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
