201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201946B

7

8

zisok is lehetnek kívánatosak.

A találmány szerint előállított antibiotikumokat más hatóanyagokkal együtt, például antibiotikumokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy más ß-laktäm vegyületekkel kombinálva adagolhatjuk. A találmány szerint az új vegyületeket számos eljárással állíthatjuk elő.

így az (la) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus sóit, szolvátjait vagy hidrátjait előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése karboxü védőcsoport—vagy sója, például savaddíciós sója, például ásványi savval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy szerves savval, például metánszulfonsawal vagy paratoluol-szulfonsawal képezett sója vagy 7-N-szilil-származéka (ül) általános képletű vegyülettel — ahol Rj karboxü védőcsoport,

R^ hidrqgénatom vagy amino védőcsoport,

R4 és R~hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (ül) általános képletű vegyület acüezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét hajtjuk végre bármilyen sorrendben:

i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labilis észtercsoporttá észterezzük,

ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szolvátot képezünk,

iii) az adott esetben jelenlevő karboxü védőcsoportot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és

iv) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcső- . portokat eltávolítjuk.

Az i)—iv) reakciókat ismert módon hajthatjuk végre. Az (la) általános képletű vegyületek előállításához acilezőszerként használhatunk savhalogenidet, különösen savkloridot vagy bromidot. Az ilyen acüezőszereket előállíthatjuk a (ül) álalános képletű sav vagy sója halogénezőszerrel, például foszforoxikloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal történő reagáltatásával.

A savhalogenideket alkalmazó acilezéseket vizes vagy vízmentes közegben hajthatjuk végre -50 — +50, előnyösen -40 — (+30) °C hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében. Reakcióközegként alkalmazhatunk például vizes ketonokat, például vizes aceton, vizes alkohol, például vizes etanol oldatokat, észtereket, például etilacetátot, halogénezett szénhidrogént, például metilén-ldoridot, amidokat, például dimetil-acetamidot, nitrileket, például acetonitrilt vagy két vagy három ilyen oldószer elegyét. Savmegkötőszerként használhatunk tercier aminokat, például trietü-amint vagy dimetü-anilint, szervetlen bázisokat, például kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot és oxiránokat, például rövid szénláncú 1,2-alküénoxidokat, például etilén-oxidot vagy propilén-oxidot. Ezen vegyületek megkötik az acilezési reakció során felszabadult hidrogén-halogenidet.

A (ül) általános képletű savakat acilezőszerként használhatjuk az (la) általános képletű vegyületek

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

előállításánál. A (ül) általános képletű savakat alkalmazó acüezéseket kívánatos kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N’-diciklohexükarbodiimid vagy N-etü-N’-y-dimetü-amino-propü-karbodiimid, karbonüvegyület, például karbonü-diimidazol vagy izoxazóliumsók, például N-etü- 5-fenü-izoxazoliumperldorát vagy N-etoxi-karbonü-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin jelenlétében végrehajtani.

Az acüezést végezhetjük a (ül) általános képletű savak amidképző származékaival is, például aktivált észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy vegyes anhidriddel, például piválsawal vagy klórhangyasavészterrel, például klórhangyasav rövid szénláncú alkilészterrel képezett vegyes anhidriddel. A vegyes anhidrideket foszforsavakkal is képezhetjük, például foszfor- vagy foszforossavakkal, kénsavval vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például paratoluol-szulfonsawal. Aktivált észtert kialakíthatunk in situ is, például 1-hidroxi-benztriazol alkalmazásával a fent felsorolt kondenzálószerek egyikének jelenlétében. Egy másik módszer szerint az aktivált észtert előre is kialakíthatjuk.

A szabad savakat vagy fent felsorolt amidképző származékait felhasználó acüezési reakciókat kívánt esetben vízmentes közegben, például metüénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetü-formamidban, acetonitrüben, dimetü-acetamidban vagy dimetü-szulfoxidban végezhetjük.

Az aktiválás egy másik módszere például, ha a (ül) általános képletű savat egy előre képzett oldattal vagy szuszpenzióval reagáltatjuk karbonü-halogenid, különösen oxalilklorid vgy foszgén vagy foszforü-halogenid, például foszforoxi-klorid adagolásával az oldószerhez, például halogénezett szénhidrogénhez, például metüén-kloridhoz, amely rövid szénláncú acü tercier amidot, például N,N-dimetilformamidot tartalmaz. A (II) általános képletű sav aktivált formáját ezután reagáltatjuk a (D) általános képletű 7-amino vegyülettel megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, alkoholokban, példáid alkanolban, például etanolban vagy ipari metilezett szeszben, észterekben, például etü-acetátban, éterekben, például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, ketonokban, például acetonban, amidokban, például dimetü-acetamidban, acetonitrüben, vízben és ezek elegyében. Az acilezési reakciót -50 — +50, előnyösen -40—+30 "C-on végezhetjük kívánt esetben savmegkötőszer, például a fent megadottak, például dimetü-anüin, trietü-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.

Kívánt esetben a fenti acüezési reakciót katalizátor például 4-dimetü-amino-piridin jelenlétében is végezhetjük. A (Dl) általános képleű savakat és a megfelelő acüezőszereket kívánt esetben savaddíciós sóik formájában is állíthatjuk elő és alkalmazhatjuk. így például használhatunk savkloridokat, hidrogénkloridsók és savbromidokat hidrogénbromidsók formájában. Az (la) általános képletű vegyületek előáüításánál kiindulási anyagként a (Dl) általános képletű vegyületeket és amidképző származékait, például savhalogenideket és anhidrideket, előnyösen szín izomer formájukban vagy a szín izo5