201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 201945 B

14

Olvadáspont: 125 °C. Ebből a termékből 2 g-ot 60 cm3 oldószerelegyben oldunk, amely etil-acetát/izopi-opil-éter 1:1 arányú keveréke. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez 0,460 g fumársavat adunk, amelyet előzetesen 20 cm3 forrásban lévő etanolhoz oldunk. Az elegyet ezután -15 °C - -10 °C hőmérsékletre hűtjük egy órán keresztül, azután a szilárd fázist elválasztjuk, jeges etil-acetát/izopropil-éter keverékkel mossuk, szárítjuk, és így 1,37 g kívánt savas furaarátot kapunk. Olvadáspont: 210 °C.

NMR spektrum bázisra/400 MHz, CDCb/:

3,50 (d,d,d J=

=4,5-9-11,5): axiális ^CH-O- transz

3,08:

4,34 (m), 3,80 (m): 3,98 (dt),

4,06 (m):

kapcsolat , axiális 5 CH-N-indol-CH2-N-morfolin -CH2-O-10. példa

(Cisz-dl)-(13aRS, cisz)-(±>-2,3,5,6,12,13,13a,-13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-hemifumarát

3,30g 7. példában kapott terméket

200 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 0,33 g 80%-os platina-oxidot és az elegyet 1 óra 15 percig hidrogénezzük, ezután leszűrjük, a szűrletet 100 cinkre sűrítjük és hozzáadunk 0,755 g fumársavat, amelyet 25 cm3 forrásban lévő etanolban oldottunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a szilárd fázist elválasztjuk és így 3,30 g kívánt hemifumarátot kapunk. Olvadáspont: 240 °C.

NMR spektrum/CDCb/ppm/bázison/:

4,08 (cisz kap-CH-N- és -CH-O- indol -CHzN-csolat):

4.12 <m):

7.12 (dt) 7,19 (dt): 7,32 (d) 7,50 (d): 2,1-3,9:

indol Hs és H6

indol H< és H7 egyéb protonok.

11. példa

(16alfa)-( ±)-l l-Metoxi-20,21-dinor-l 7-oxa-eburnamenin-14(15H)-on savas maleátja

A lépés: oC-{[2-{6-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino}-ecetsav-etil-észter

19 g 6-metoxi-triptamint 380 cm3 tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk

18,3 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-ént (DBU), 20 g etil-bróm-acetátot és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertétjük. Ezután az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 20 g maradékot kapunk, amelyet szilicium-dioxidon kromatografálunk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol 95:5 5 arányú keverékét alkalmazzuk, és így 19 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: kb. 60 °C.

IR spektrum (CHCb): indol NH: 3479 cm-1

10 I4H-CH2: 3322 cm-1

'C=0: 1734 cm-1.

B lépés: 2-{[2-(6-Me toxi- lH-in dol-3-il)-etil ]-amino}-etanol 15

20 g, A lépésben kapott terméket 400 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, 20 i ± 3 °C hőmérsékleten hozzáadunk 215 cm3

2,3 mólos nátrium-aluminium-dietil-hidrid to- 20 ltiolos oldatot és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 ± i 3 °C-on lassan hozzáadunk 200 cm3 20X vizet tartalmazó tetrahidrofuránt és az elegyet 1 óra 30 percig szobahőmérsékleten ke- 25 vertetjük. Ezután az oldhatatlan részt leszűrjük és kétszer 400 cm3 tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet és a mosóoldatokat csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 200 cm3 izopropil-éterrel eldörzsöljük és 30 így 13,5 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 123 °C.

IR spektrum (CHCb):-OH: 3610 cm'1

indol >NH: 3480 cm"1

35 aromás: 1630, 1580, 1558,

1501 cm*1.

C lépés: oC-{4-[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]~ -3-oxo-2-morfolinil}-ecetsav-metil-észter,

40 mm

13,4 g, B lépésben kapott aminoalkoholt 165 cm3 kloroformban szuszpendálunk és hozzáadjuk 39,5 g kálium-karbonát 80 cm3 45 vízzel készített oldatát és 0,67 g tetrabutil-ammónium-bromidot. Ezután 45 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,063 mól 2- -bróm-bután-disav-monometilészter-klorid (első készítmény) 165 cm3 kloroformmal ké- 50 szített oldatát és az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A fázisokat ezután dekantálással elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 cm3 kloroformmal extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat viz- 55 zel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 25 g maradékot kapunk, amelyet 250 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 25 g kálium-karbonátot és 16 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk az 50 elegyet. Az oldhatatlan részeket azután leszűrjük, háromszor 100 cm3 tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet, valamint a mosófolyadékokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot, amely 25 g, szilícium- 05 -dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként

9