201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201945 B 16 etil-acetát/metilén-klorid 8:2 arányú keverékét alkalmazzuk. Ily módon 16 g kívánt terméket kapunk. IR spektrum (CHCh): karbonil: 1735 cm'1; észter, 1649 cm*1 Cll3 COOCH3-nál: 1439 cm'1 aromás: 1571, 1558, 1500, 1439 cm'1-OCH3: 2835 cm*1. D lépés: (16alfa)-(t)-ll~Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14( 15H]-or> [(VIII) —► (IX l)b. eljárás (DJ 14 g, C lépésben kapott terméket 280 cm3 dioxánban oldunk, hozzáadunk 14 cm3 foszfor-oxi-kloridot és az elegyet 3 órán keresztül 80 °C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 140 cm3 acetonnal felvesszük, hozzáadunk 1,4 g aszkorbinsavat, az elegyet 45-50 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 140 cm3 tömény ammónium-hidroxidot és 50 °C hőmérsékleten 1 óra 30 percig kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 560 cm3 jeges vizet adunk hozzá és 1 óra 30 percig kevertetjük. A kiváló csapadékot centrifugálással elválasztjuk és jeges vízzel mossuk. A még nedves terméket 280 cm3 ecetsavval felvesszük és 15 t 5 °C-on 14 g nátrium-bórhidrid hozzáadásával redukáljuk. Az elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd 15 t 5 °C-on tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgositjuk. A szuszpenziót elválasztjuk és a nyers terméket, amely 10 g, szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk, majd tiszta etil-acetátot. 6 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 164 °C. IR spektrum (CHCb): >=0: 1706 cm'1 aromás: 1663, 1616, 1575, 1487 cm'1 Bohlmann sávok. E lépés: (16alfa)-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14[15H]-on-savas maleát 0,800 g, D lépésben kapott terméket 20 cm3 forrásban lévő etil-acetátban oldunk és hozzáadunk 0,310 g maleinsavat, amelyet 10 cm3 forrásban lévő etil-acetátban oldottunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük, majd elválasztjuk. 0,010 g kívánt maleátot kapunk. Olvadáspont: 188 °C. Elemanalízis a C17H18N2O3 x C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C 60,86% H 5,35% N 6,76% talált: C 60,8% H 5,2% N 6,6%. Első készítmény: 2-Bróm-butén-disav-monome tilész tei—k lóri d 13,3 g 2-bróm-bután-disav-monoraetilészter 133 cm3 kloroformmal készített oldatéhoz hozzáadunk 14,6 cm3 tionil-kloridot és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a kloroformot és a feleslegben lévő tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk és a kívánt sav-kloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. 12. példa (14alfa, 16alfa)-(±)-14,15-dihidro-ll-metoxi-20,21-dinoi—17-oxa-eburnamenin-14-ol 1,58 g, 11. példa D lépésében kapott terméket 30 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, 15 perc alatt 0-5 °C között hozzáadunk 11,2 cm3 2,3 mólos toluolos nátrium-dietil-aluminium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1 óra 30 percig kevertetjük, majd 20 cm3 20% vizet tartalmazó tetrahidrofurán hozzáadásával hidrolizáljuk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/aceton 1:1 arányú keverékét használjuk és Így 0,600 g B izomert kapunk, amelyben az -OH csoport ekvatoriális és amelynek olvadáspontja 202 °C, valamint 0,440 g kívánt A izomert kapunk, amelyben az -OH csoport axiális és amelynek olvadáspontja 220 °C. Elemanalizis a C17H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C 67,98% H 6,71% N 9,33% talált: C 67,9% H 6,9% N 9,2%. 13. példa (16alfa)~ (t)-ll -Metoxi-20,21 - dinor-17-oxa-eburnameinin-savas-maleát A lépés: (16alfa)-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin 0,58 g, 12. példában kapott B vegyületet (amelyben az -OH csoport ekvatoriális) 20 cm3 toluolban oldunk, hozzáadunk 30 mg paratoluol-szulfonsavat és az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát/metilén-klorid 8:2 arányú keverékét használjuk. így 0,43 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 104 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
