201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 201945 B

12

tetrahidrofuránnal hidrolizáljuk. Az elegyet dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk semleges pH eléréséig, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 60 cm3 izopropanolból visszafolyató hűtő alkalmazásával átkristályositjuk és így 0,600 g terméket nyerünk, amely 95% ekvatoriális -OH csoporttal rendelkező epimert és 5% axiális -OH csoporttal rendelkező epimert tartalmaz. Egy második kristályosítás után tisztán kapjuk a kívánt ekvatoriális -OH csoporttal rendelkező epimert. Olvadáspont: 225 °C.

Rf=0,47 (aceton/metilén-klorid 1:1 arányú keverékében; az axiális -OH csoporttal rendelkező termék Rf-értéke 0,35).

NMR spektrum/250 MHz, CDCb/ppm:

5,63 (dt J=

=5,5 és 9): H (12-helyzetben)

6,68 (d, J=9): -OH

7,0-7,15: indol Hs és H6

7,39-7,65: H4 és H7 indol

1,9-4,0: egyéb protonok.

6. példa

(Transz-dl)-[12RS <12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-( ±1-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[ 3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-I2-0I

7. példa

[ 13aRS, cisz]-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidroindolo[3,2,l-de][ l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5]-nafti- 5 ridin-hemifuramát

4,1 g-ot a 3. példában kapott két hidroxilezett epimerböl 40 cm3 toluolban szuszpendálunk, és 80 °C-ra melegítjük, hogy a 10 termék feloldódjon. Ekkor hozzáadunk 0,2 g paratoluol-szulfonsavat. Az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtővel melegítjük, majd hütjük és szűrjük. A szerves fázist 20 cm3 kétszeresére hígított tömény ammóni- 15 um-hidroxiddal, majd 20 cm3 vízzel mossuk. A mosófolyadékokat toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 cm3 izopropil-éterrel eldörzsöljük, elválasztjuk, és 20 50 °C-on, vákuumban szárítjuk. 3 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 148 °C.

A termékből 2 g-ot 30 cm3 etil-acetátban, visszafolyató hűtő alkalmazásával oldunk, majd egyszerre hozzáadjuk 0,465 g fumársav 25 15 cm3 izopropanollal készített, forrásban lévő oldatát. Ezután az elegyet 30 percig, 0 °C-on kevertetjük, elválasztjuk, 70 °C-on, vákuumban szárítjuk, és így 2,12 g kívánt terméket kapunk.

30 Olvadáspont: 245 °C.

8. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el 35 és 9 g terméket kapunk, amely epimerek keveréke (axiális és ekvatoriális -OH csoportot tartalmaznak). A keverékből 3 g-ot 30 cm3 2 n sósavban szuszpendálunk, és 48 órán keresztül 40 °C-on melegítünk. Ezután lehűt- 40 jük, és 6 cm3 tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A szilárd fázist elválasztjuk, majd 200 cm3 metanolból kristályosítjuk. Így

1,5 g axiális -OH csoporttal rendelkező epimert kapunk. Olvadáspont: 250 °C. Az anya- 45 lúgból még 1 g kívánt terméket lehet kinyerni. Rf=0,35 (metilén-klorid/aceton 1:1 arányú keveréke).

NMR spektrum/250 MHz, DMSO/ppm:

H (12-helyzetben) 50

axiális -OH

indol H5-H6

indol H4-H7 55

H (2-helyzetben)

/ekvatoriális/

H (2-helyzetben) /axiális/ és H kapcsolat

(13a-helyzetben) 60

egyéb protonok.

65

6,05 (m):

6,40 (d, J=6,5): 7,01 (dt)

7,08 (dt):

7,38 (dd)

7,45 (dd):

3,95 (dd):

3,77 (m):

2,65-3,1:

[13aRS, transz]-(±)-2,3,5,6,13a, 13b-hexahidro--in dolo[ 3,2,l-de][l,4 ]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-fumará t

A 7. példában leírtak szerint járunk el.

4,3 g 5. példában kapott hidroxilezett epimer keverékből indulunk ki és így 3,4 g terméket kapunk bázis formában. Olvadáspont: 158-169 °C. A termékből 3,3 g-ot 50 cm3 etil-acetátban oldunk, egyszerre hozzáadunk 0,600 g fumársavat, és 75 cm3 forrósban lévő etil-acetátban oldjuk. Ezután az elegyet -50 °C-ra hütjük, és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd elválasztjuk, jeges etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, és igy 1,2 g kívánt savas fumarátot kapunk. Olvadáspont: 183-186 °C.

9. példa

[13aRS, transz]-(z)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-okta-hidro-indolo[3,2,l-de][ 1,4 ]-oxazino[2,3,4~ij]~ [l,5]-naftiridin-fumarát

3,8 g 8. példában kapott vegyületet 190 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 0,380 g 82%-os platina-dioxidot, és az elegyet 1 óra 30 percig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és igy 3,9 g telített terméket kapunk.

8