201944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolo-azepin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201944 B 4 oly módon állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű szerves bázist egy szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk előnyösen valamilyen oldatban, vagy pedig bármilyen, a szakirodalomban megtalálható és a szakember számára ismért standard módszert alkalmazunk. Szerves savként alkalmazhatók a karbonsavak, fumársav, izotiosav, borostyánkósav, ciklámsav, pamoesav, pivalinsav, szervetlen Bavként használhatók a halogén-hidrogén-savak, például a sósav, hidrogén-bromid-sav, hidrogén-jodid-sav, továbbá a kénsav, foszforsav és hasonlók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az A) reakcióvázlat szerinti általános eljárással állíthatók elő. Az eljárás szerint a (III) képletű 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolo[4,5-d]azepin-6-karbonsav-metil-észtert alkilezzük és igy a megfelelő (Ilb) és (Ha) általános képletű N- és O-szubsztituált termékek elegyét kapjuk. Ezeket az alkilezett termékeket szétválasztjuk, például oszlopkromatográfiás módszerrel és az egyes enol-keto-izomereket alkoholban visszafolyatás mellett forraljuk, igy a metil-karboxilát-csoportot lehasítjuk és termékként az (la) illetőleg (Ib) általános képletű O- és N-alkilezett THAZ-vegyületeket kapjuk. A fenti monoalkilezett (la) és (Ib) általános képletű THAZ-származékokat tovább alkilezhetjük és 6-helyzetben ismert alkilezési módszerek segítségével, igy a megfelelő (Id) és (Ic) általános képletű dialkilezett származékokat kapjuk. Az eljárás során alkalmazhatjuk a fenti alap-módszert, de a szakember számára ismert számos más, módosított eljárást is alkalmazhatunk, igy a találmány szerinti kívánt vegyületekhez jutunk. A (III) általános képletű köztitermékek előállíthatok a B) reakcióvázlat szerinti eljárással. A közvetlen előállítási reakció során nemkívánatos (VIII) általános képletű izomer-vegyületek is keletkezhetnek. A B) reakcióvázlat szerinti eljárás során valamely (VI) képletű köztiterméket [előállítása a megfelelő (VII) képletű vegyületből történik a Krogsgaard-Larsen és munkatársai: Eur. J. Med. Chem., 14, 157-164 (1979) közleményben ismertetett módszerrel] hidroxil-aminnal közvetlenül átalakítjuk vagy pedig a megfelelő (V) és (VI) képletű kőztiterméken keresztül történik az átalakítás. Az (V) képletű ketál-köztiterméket a (VI) képletű vegyületből állítjuk elő etilén-glikolos ketalizécióval, majd hidroxil-aminnal történő reakció útján (IV) általános képletű karbo-hidroxám-savvá alakítjuk át. A (IV) képletű vegyület deketalizációja és gyürüzárása savas közegben a közvetett előállítási eljárás utolsó lépése szerinti (III) képletű vegyülethez vezet. A találmány szerinti vegyületeknek az agyi funkciókra kifejtett hatásának értékelésekor először az elektromos sokk okozta amnézia megszűnését vizsgáltuk passzív kiküszöbölési reakció kapcsán [Banfis és munkatársai: J. Pharmacol. Meth., 8, 225 (1982); Janvik: Ann. Rev. Psyehol., 23, 457 (1972); McGaugh és Petrinovich, Int. Rév. Neurobiology, 8, 139 (1965)]. A referencia-vegyületek, mint a pramiracetém, piracetám, aniracetám, stb. aktivitása arra enged következtetni, hogy ezek befolyásolják a memória-folyamatokat és hasznosak lehetnek a degeneratlv folyamatok okozta különböző mentális zavarok, például Alzheimer-kór kezelésében. Az elektromos sokk okozta amnézia vizsgálata a passzív kiküszöbölési reakció kapcsán két szakaszból tevődik össze, egy tréning- és egy teszt-fázisból. Általában azok a patkányok, amelyek nem kaptak elektromos sokkot, késleltetett reakciót mutatnak, míg az elektromos sokkot kapott állatok az igy előidézett amnézia miatt nem voltak képesek emlékezni arra, hogy a lemez elhagyásának következménye láb-sokk lesz. Az aktív vizsgálati anyagok az elektromos sokk indukálta amnéziás hatást kivédik. A vizsgálati hatóanyag okozta hatás és a betanulásnak tulajdonított hatás (amelyeket a passzív kiküszöbölési reakcióval mérünk) értékelésére két kontroli-csoportot állítottunk be, az egyik kontroli-csoport nem kapott elektromos sokkot, a másik kapott elektromos sokkot, azonban hatóanyaggal nem, hanem csak vivóanyagokkal kezeltük ezeket. A vizsgálati hatóanyaggal kezelt állatok valamennyien kaptak elektromos sokkos kezelést. A vivóanyagot (deionizélt viz) illetőleg a THAZ-hatóanyagot a passzív kiküszöbölési reakció tréningjének első napján a vizsgálatok megkezdése előtt 30 perccel orálisan adtuk be. A vizsgálati anyagot egy meghatározott adagolási szint mellett akkor tekintettük aktívnak, ha a passzív kiküszöbölési reakcióhoz szükséges látens idő statisztikusan nagyobb, mint a csak vivőanyagot kapott és elektromosan sokkolt kontroli-csoporté és statisztikusan nem különbözik az elektromos sokkot nem kapott kontroli-csoportétól. A vizsgálati anyagnak akkor van egy adott dózis mellett közepes aktivitása, ha a vizsgálati anyaggal kezelt csoport eredményei statisztikusan mindkét kontroli-csoportéitól különböztek. A találmány szerinti vegyületekkel kapott vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy számos specifikus kezelésre, mint például az agyi funkciók pszichokognitív sajátságainak serkentésére vagy normalizálására alkalmasak lehetnek. Ezek a vegyületek a degeneratlv folyamatok következtében fellépő elmezavarok, betegségek, a korral összefüggő memória-zavarok, az AIDS-szel összefüggő elmezavarok, többszöri infarktus következtében fellépő elmezavarok, Alzheimer-kór, Parkinson-kórral összefüggő elmezavarok és hasonlók kezelésére alkalmazhatók. Hasonlóképpen, a találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek a memória és a tanulás serken5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
