201944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolo-azepin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201944 B 2 Találmányunk 5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolo[4,5-d]azepin-3-ol-származékok és ezek valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Ezek a találmányunk szerinti vegyületek az agyi funkciókat serkentik, Így a degenerativ folyamatokból adódó külónbözó elmezavarok kezelésére és a memória illetőleg tanulás serkentésére használhatók. A különböző degenerativ elmezavarok klinikai szimptómái és a népesség szocio-gazdasági problémákból adódó zavarai a szakember számára ismertek. Ilyen betegségek gyógykezelésének különböző gyógyszerkészítményekkel történő vizsgálata folyamatban van. Többek kózütt vizsgálják a vegyületek egy olyan csoportját, amelyek nootrop szerként vagy közismertebben megismerést elősegítő szerként használatosak. Ezen vegyületek közül néhány klinikai kiértékelés alatt van, ahol Alzheimer-kórban szenvedő betegeket - a CNS egy komoly és meglehetősen közismert öregkori rendellenessége - kezelnek. Ezek a vegyületek kémiailag (1) általános képletű N-szubsztituált-2-pirrolidinon-származékok - ebben a képletben a) X jelentése hidrogénatom és R jelentése -CH2-CONH2 csoport (piracetám); b) X jelentése hidroxilcsoport és R jelentése -CH2CONH2 csoport (oxiracetám); c) X jelentése hidrogénatom és R jelentése -CH2CONHCH2CH2N[CH(CH3)2]2 csoport (pramieractám); d) X jelentése hidrogénatom é6 R jelentése -CO-fenil-OCH3 csoport (aniracetám). Ezen vegyületek egy csoportjának tulajdonságait és vizsgálatát ismerteti a Butler és munkatársai: J. Med. Chem., 27, 284-691 (1984) közlemény. Ezekkel a fenti általános képletű nootrop szerekkel folytatott klinikai vizsgálatok előzetes eredményei azt jelzik, hogy értékesek lehetnek időskorúak szenilitási zavarainak kezelésére. Yevich és munkatársai a 4 668 687 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (2) általános képletű nootrop vegyületeket ismertetnek, amely képletben R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, arilvagy heterociklusos csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy az R9 szubsztituenshez kapcsolódik, R8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R* jelentése alkilcsoport vagy az R8 szubsztituenssel együtt 2-pirrolidinon-, ftálimid- vagy izoindolon-csoportot képvisel. A találmányunk szerinti új tetrahidroizoxazolo[4,5-d]azepinek az eddig ismert valamennyi nootrop szertől eltérő kémiai szerkezetűek. A heterociklusos alapgyűrűt, az 5,6,7,8- -tetrahidro-4H-izoxazolo[4,5-d]azepin-3- -ol-t - amely THAZ rövidített néven ismert - Krogsgaard-Larsen és munkatársai az Acts Chem. Scand., B 28 533-538 (1974) közleményben ismertették. A receptor-kőtésBel foglalkozó tanulmány szerint a THA2 a különböző neuronokbán antagonizálja a K-amino-vajsavas és a glicin-kötést; P. Krogsgaard-. -Larsen és munkatársai: J. Neurochem 39(5), 1319-1324 (1982); C. Braestrup és munkatársai: ibid 47(3), 691-696 (1986). Az új THAZ-származékokat és ezek találmányunk szerinti felhasználását korábban sehol sem ismertették. Azt találtuk, hogy az 5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolo[4,5-d]azepin-3-ol (THAZ) alkil- és fenil-alkil-származékai az agyi funkciókat, Így a memóriát, felismerést és tanulást serkentik. Ezek a származékok specifikus antiamnéziás tulajdonságokkal rendelkeznek. Találmányunk tehát (I) általános képletű tetrahidro-izoxazolo[4,5-d]azepinek alkil- és fenil-alkil-származékaira irányul, amely vegyületek értékes pszichocognitiv sajátságokkal rendelkeznek. Ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 egyikének jelentése egy nemkötő elektronpár, mig a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport, mimellett R3 fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot is jelenthet, a teljes és a szaggatott vonal egy O-ból vagy N-ből kiinduló kettőskötést jelent. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlet olyan szerkezetet képvisel, amely magában foglalja az izomer enol-tipusú kapcsolatot [az (la) és (Ib) közötti állapot) és mint ilyen az R2 és R3 egyike mindig egy nemkötő elektronpárt jelent. Az (I) általános képletben a teljes és a szaggatott vonal vagy egy egyeskötést vagy egy kettőskötést jelent. Az (la) szerkezeti képletű enol-izomer és az (1b) szerkezeti képletű keto-izomer a vegyületek két típusát képviselik: O-szubsztituált és N-8zubsztituált izoxazolo-részek, amelyek a találmány szerinti vegyületek sorát foglalják magukban. A találmány szerinti vegyületek ezen két sorából előnyösek az R1 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a sztereoizomereket is, igy az optikai izomereket, beleértve az egyes enantiomereket és ezek elegyeit, magukban foglalják. Ezek az izomerele a szerkezeti aszimmetria miatt, például egy aszimmetriáé szénatom jelenléte miatt, mint például az R2/R3 = = 2-butil-csoport esetén fordulhatnak elő. Az egyes izomerek elválasztása a szakember számára ismert legkülönbözőbb módszerekkel történhet. Terápiás célra gyógyászatílag elfogadható olyan savaddiciós sókat alkalmazhatunk, amelyekben az anion a szerves kation farmakológiái aktivitását illetőleg toxieitását lényegében nem befolyásolja. A savaddiciós sót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
