201940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10-propil-2,8-bisz(1H-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b'] dipirán-4,6-dion-kalciumsó előállítására
5 HU 201940 B 6 szelepen keresztül. A kiszerelés eléállitása során kívánatos gondot fordítani arra, hogy minimális szintre szorítsuk le a nedvesség abszorpcióját. A szelep működtetésére a por eloszlik a vivóanyag áramában, amely elgőzölög, a por aeroszolját alakítva ki. Az inhaláláshoz nem nyomás alatti porkiszerelésként a vegyületet finoman eloszlatott formában alkalmazhatjuk nagyobb részecskeméretü hordozóval összekeverve. A hordozó részecskeméret-spektruma függ az adott inhaláló berendezéstől, amelyből a keveréket el akarjuk oszlatni. Kívánatos azonban elkerülni a 10 mikronnál kisebb méretű hordozó részecskéket, hogy minimálisra csökkentsük azoknak a nem-gyógyszer-részecskéknek a " "Számát, amelyek mélyen behatolnak a tüdőbe. A nagyon nagy részecskék nagy aránya viszont szemcsés, csiszoló érzést kelt a gyógyszert szedő szájában és ezért kevéssé javasolt. A nagyobb részecskeméretű hordozó alkalmazása problémákat okozhat a töltésnél is, amikor olyan töltőberendezéseket alkalmazunk, amelyek olyan típusú adagolót foglalnak magukban, amelyek a port egy por ágyba való bemártással veszik fel. A nagyobb részecskeméretű hordozó alkalmazása ugyan megkönnyíti a töltést, amikor olyan gépeket használunk, amely sajtolással tölt, viszont ilyenkor is előfordulhat, hogy a kompozíció szétválik a tárolás és szállítás közben. A nem nyomáB alatti kiszerelés előnyösen 2-50X (tömeg/tömeg) vegyületet, és 50- -98X (tömeg/tömeg), előnyösebben 75-95% (tömeg/tömeg), és elsősorban 85-90X (tömeg/tőmeg) hordozót tartalmaz. A hordozót úgy lehet elkészíteni, hogy porlasztva szárítjuk vagy megőrüljük, majd ezt követően kiválasztjuk a kívánt frakciót, pl. levegőben való osztályozással és/vagy szíté lássál. A nem nyomás alatti por kiszerelést úgy készíthetjük el, hogy az alkotórészeket egy, vagy előnyösen több (pl. két) lépésben keverőgépben összekeverjük, ilyen keverő lehet pl. bolygókerekes keverő, de bármilyen forgó keverő alkalmas. A hordozó lehet bármilyen nem-toxikus anyag, amely kémiailag közömbös a vegyület szempontjából és elfogadható az inhaláláshoz vagy az orrba való bevezetéshez. A hordozókra, amelyeket alkalmazhatunk, példák lehetnek szervetlen sók, pl. nátrium-klorid vagy kalcium-karbamid; szerves vegyületek, pl. karbamid vagy propilidon; monoszacharidok, pl. laktóz, mannit, arabinóz, vagy glükóz-monohidrát; diszacharidok, pl. maltóz vagy szacharóz; poliszacharidok, pl. keményítő, dextrinek vagy dextránok. Különösen előnyös hordozó a laktóz, pl. kristályos laktóz. A nem nyomás alatti por kiszereléseket általában leforrasztott zselatin, műanyag vagy egyéb kapszulákban helyezzük el. A tárolóedényt előnyösen csak lazán töltjük meg a por kompozícióval, kevesebb, mint 80X térfogattal; előnyösen kevesebb, mint 50X térfogattal. Akár nyomás alatti, akár nem nyomás alatti por kompozíciókhoz a finoman eloszlatott, kivánt részecskeméret-tartományban levő vegyületet többféleképpen készíthetjük el, pl. golyósmalmot alkalmazva, folyadékenergiát alkalmazó malmot használva, kicsapást alkalmazva vagy porlasztva szárítást alkalmazva. A .Vegyület" víztartalma, amikor ilyen kiszerelésekben alkalmazzuk, előnyösen kisebb, mint 15%, előnyösebben kisebb, mint 6-12X, pl. 10X (tömeg/tömeg). A találmányt az alábbi példák segítségével mutatjuk be, de ezek a példák nem azt a célt szolgálják, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét. 1. példa A vegyület előállítása Dinátrium- 10-propil-2,8- bisz(lH-te trazol-5-il)-4H,6H-benzo[l,2-b;5,4-b’]dipirán-4,6- -diont (988 g) feloldunk ionmentesített vízben (mintegy 11 liter) és átszűrjük hatásos keveróvel ellátott lombikba. Kalcium-klorid-hexahidrátot (836 g) feloldunk ionmentesített vízben (mintegy 2,6 liter) és az oldatot gyorsan a fenti nátriumsó-oldathoz adjuk. Mintegy 1 perc múlva a .Vegyület" el kezd kicsapódni. A keveréket egy éjszakán át kevertetjük. A terméket lassan kiszűrjük, rost- és szálmentes vízzel öblítjük, szárazra szívatjuk (48 órán át) és vákuumkemencében szárítjuk 75 °C hőmérsékleten 30 órán át. A termék 130 °C-nál bomlik. Kitermelés: 913 g (94X); 8,5% nedvességtartalom. Teljes tetrazol-mennyiség: az elméleti érték 99,5%-a. Teljes kalcium-mennyiség: az elméleti érték 100%-a. 2. példa A vegyület beadása nyomás alatti aerosollal A vegyület (0,5-8 mg) adagjait 20 egészséges embernek adtuk be szájon át a tüdőbe, nyomás alatti aerosolt alkalmazva. A megfelelő nátriumsó vizes oldatát (0,5- -20 mg/ml) is beadtuk összehasonlítás kedvéért. A melegség érzésének, mint mellékhatásnak előfordulása erőteljesen csökkent a vegyület alkalmazásánál a nátriumsóval összehasonlítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
