201940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10-propil-2,8-bisz(1H-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b'] dipirán-4,6-dion-kalciumsó előállítására
3 HU 201940 B 4 sen 0,1-600 mg, még előnyösebben 1-200 mg tartományban van, és részekre osztott adagokban adhatjuk be 1-8-szor naponta, vagy hosszasan kibocsátott formában. A vegyületet általában olyan kompozícióban adjuk be, amely egy vagy több további gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot is tartalmaz. így a jelen találmány egy másik szempontja szerint olyan gyógyászati kompozíciót szolgáltatunk, amely kevesebb, mint 80X, előnyösen kevesebb, mint 50X (törneg/tómeg) vegyületet tartalmaz keverékben gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. A vegyületet beadhatjuk a legkülönbözőbb utakon, pl. orálisan, rektálisan vagy helyileg. A helyi beadás magában foglalja a bőrre adást, szájopaát végzett inhalálást, az orrhoz és szemhez*'adagolást. A vegyületet helyileg előnyösen az orrhoz vagy a szemhez adagoljuk, vagy különösen szájon át inhalálva a tüdőhöz juttatjuk. A tüdőbe való beadáshoz a vegyületet vizes oldatként szerelhetjük ki, vagy előnyösebben porként. A por formájú kiszerelés lehet nem nyomás alatti, vagy előnyösebben nyomás alatti. így a találmány egyik előnyös szempontja szerint gyógyászati kompozíciót nyújtunk, amely a vegyületet finoman eloszlatott formában tartalmazza keverékben valamely nyomás alatt gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal. A nyomás alatti por kompozícióban a vivőanyag, sőt, a teljes kompozíció olyan, hogy a vegyület nem oldódik benne jelentősebb mértékben. A nyomás alatti porkompozició előnyösen kevesebb, mint 5X, előnyösebben kevesebb, mint 2,5X, és elsősorban kevesebb, mint 1,5X (tömeg/tömeg) vegyületet tartalmaz. A vivóanyag előnyösen valamely gáz szobahőmérsékleten (20 °C) és atmoszferikus nyomáson, azaz ennek forráspontjának 20 °C alatt kell lennie atmoszferikus nyomáson. A vivőanyagnak nem szabad toxikusnak lennie. Az alkalmas vivőanyagok, amelyeket alkalmazhatunk, lehetnek a dimetil-éter és olyan alkének, amelyek 5-ig terjedően tartalmaznak szénatomokat, pl. butánt, vagy pentánt, vagy kis szénatomszámú alkil-kloridok, pl. metil-, etil-, vagy propil-kloridok. A legalkalmasabb cseppfolyósított vivőanyagok a fluorozott és fluor-klórozott kis szénatomszámú alkánok, pl. azok, amelyeket .Freon' márkanévvel forgalmaznak. A fentebb említett vivőanyagok keverékét is megfelelően alkalmazhatjuk. A nyomás alatti kompozíció tartalmazhat valamely felületaktív anyagot is. A felületaktív szer lehet folyékony vagy szilárd nem-ionos felületaktív szer vagy lehet szilárd anionos felületaktív szer. Az előnyös szilárd anionos felületaktív szerek a dokuzátsók, pl. a kalcium-dokuzát vagy a nátrium-dokuzát. A szükséges felületaktív Bzer mennyiségét lehet vonatkoztatni a szuszpenzió szilárdanyag-tartalmára, és a szilárd anyag részecskeméretére. Amikor egy folyékony, nem-ionos felületaktív szert alkalmazunk, ennek hidrofil-lipofil-egyensúly (HLB) aránya kevesebb, mint 10 lehet. Lehet alkalmazni felületaktív szerek keverékét is, ahol a keverék HLB-aránya az előirt tartományon belül van. Azok a felületaktív szerek hatásosak, amelyek oldhatók vagy diszpergálhatók a vivóanyag ban. Minél jobban oldható a vivőanyagban a felületaktív szer, annál hatékonyabb. Bármilyen folyékony nem-ionos felületaktív anyagot alkalmazhatunk, pl. 6-22 szénatomot tartalmazó zsírsavak észtereit vagy részleges észtereit. Különösen előnyben részesítjük azokat a kompozíciókat, amelyek szorbitán- vagy szorbit-észtereket, pl. szorbitán-trioleátot, tartalmaznak vivóanyagok keverékében. Előnyben részesítjük azokat a kiszereléseket, amelyek 8-30 ml nyomás alatti porkompoziciót tartalmaznak, pl. 10 ml-es, hagyományos aeroszol nyomás alatti kiszerelést. A kiszerelés előnyösen olyan szeleppel bir, amely 0,025 és 0,25 ml kompozíció közti egységdózisok szolgáltatására van adaptálva, előnyösen 0,05-0,1 ml közti egységdózisokra. Előnyben részesítjük a műveletenként 0,1-5 mg vegyületet szolgáltató szelepet, előnyösebbek a műveletenként 0,1-4 mg-ot, és még előnyösebbek a 0,5-2 mg-ot szolgáltató szelepek; és a vegyület ezen mennyiségeinek egységdózisai képezik a jelen találmány egy másik vonását. A nyomás alatti kompozíciót készíthetjük olyan módon, hogy összekeverjük a különböző komponenseket olyan hőmérsékleten és nyomáson, amelynél a vivóanyag a folyadékfázisban van és a vegyület pedig, a szilárd fázisban. A nyomás alatti porkompoziciók kiszerelési formáinak előállításában egy szeleppel ellátott tartályt tölthetünk meg olyan vivőanyaggal, amely a finoman eloszlatott vegyületet tartalmazza szuszpenzióban. A tartályt először megterhelhetjük a lemért mennyiségű vegyülettel, amelyet először előre meghatározott részecskeméretre őröltünk, vagy a pornak a zagyával a lehűtött folyékony vivőanyagban. A tartályt megtölthetjük úgy is, hogy a port és a vivőanyagot normális, hideg töltési módszerrel visszük be, vagy a por zagyát a vivóanyagok olyan komponensében helyezhetjük be a tartályba, amely szobahőmérséklet fölött forr, a szelepet helyben leforrasztjuk, és a vivóanyag egyensúlyát beállíthatjuk nyomás alatti betöltéssel a szelep fúvókáján keresztül. A teljes kompozíció tömeges mennyiségének egy másik változatát készíthetjük el, és ebből a tömeges kompozícióból részleteket tölthetünk be a tartályba a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
