201939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro[kinazolin-4,4'-imidazolidin]-származékok előállítására
1 HU 201939 B 2 A találmány tárgya új eljárás kinazolinon-származékok előállítására. Közelebbről a ta-lálmány olyan új eljárásra vonatkozik, amely-' lyel az (I) általános képletű kinazolinon-származékok és sóik állíthatók elő. Az (1) általános képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, R2, R3, R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelentenek, vagy pedig R2, R3, R4 és R5 közül két szomszédos csoport együtt terminális végükön rövidszénláncú alkilén-dioxicsoportot alkotnak és a másik két csoport hidrogénatomot jelent. A 204 534 és 269 378 számú európai kőzrebocsátási iratokból ismertessé vált, hogy a spiro[ 1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4,-imidazolidin]-2,2’,5,-trion, 3-(rövidszénláncú )alkil-spiro[ 1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2,,5’-trionok és a benzolgyűrün helyettesített származékaik felhasználhatók diabetikus megbetegedések, igy például a diabetikus neurózis megelőzésére és kezelésére. Intenzív kutató munkát végeztünk a fentiekben. említett kinazolinon-származékok előállítására új eljárás kidolgozására, és felismertük, hogy az ismert előállítási eljárásokhoz képest ezek a vegyületek jóval egyszerűbben és nagyobb hozammal állíthatók elő, ha egy 5-hidroxi-5-[2-(alkoxi-karbonil-amino)-fenil]-imidazolidin-származékot egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatunk, majd egy igy kapott megfelelő 5-alkoxi-imidazolidin-származékot egy rövidszénláncú alkil-aminnal vagy ammóniával reagáltatunk. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű 5-hidroxi-5-[2-(alkoxi-karbonil-amino)-fenil]-imidazolidin-származékot - a képletben -COOR6 jelentése védett karboxilcsoport, mig R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadott - egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatuk, majd egy igy kapott (III) általános képletű 5-alkoxi-imidazolidin-származékot - a képletben R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, mig R2, R3, R4, R5 és -COOR6 jelentése a korábban megadott - egy rövidszénláncú alkil-aminnal vagy ammóniával reagáltatunk, amikor egy kívánt (I) általános képletű vegyületet vagy pedig egy (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és -COOR6 jelentése a korábban megadott - kapunk, és ha egy utóbbi vegyülethez jutunk, akkor ezt intramolekuláris ciklizálásnak vetjük alá, végül kivánt esetben valamely igy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. A kiindulási (II) általános képletű vegyületeknek egy rövidszénláncú alkanollal végzett reagáltatását hagyományos módon hajtjuk végre, például savas katalizátor jelenlétében vagy távollétében. A -COOR6 általános képletű védett karboxilcsoport védőcsoportként hagyományos védőcsoportokat, igy például egy rövidszénláncú alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy egy aralkilcsoportot, például benzilcsoportot vagy fenetilcsoportot tartalmazhat. Rövidszénláncú alkanolként használhatunk például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy ezek elegyeit. Az alkalmazott alkanolnak megfelelő (III) általános képletű 5-alkoxi-imidazolidin-származékot kapunk. Savas katalizátorként használhatunk például egy szerves savat (igy például p-toluol-szulfonsavat, metán-szulfonsavat vagy kámfor-Bzulfonsavat), egy szervetlen savat (igy például kénsavat vagy sósavat) vagy egy erősen savas ioncserélő gyantát (igy például a Rohm & Haas Company amerikai egyesült államokbeli cég által gyártott Amberlite IR-120 márkanevű ioncserélő gyantát). A reagáltatást 0 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. E reagáltatáshoz nincs szükség oldószer alkalmazására, minthogy a rövidszénláncú alkanol szolgál oldószerként. Az igy kapott (III) általános képletű vegyületeket a következő lépésben felhasználhatjuk további kezelés nélkül. A (III) általános képletű vegyületeknek rövidszénláncú alkil-aminokkal vagy ammóniával végzett reagáltatását oldószerben hajtjuk végre. Ha a reagáltatást ekvimoláris mennyiségű rövidszénláncú alkil-amin vagy ammónia jelenlétében hajtjuk végre, akkor először egy (IV) általános képletű köztiterméket kapunk, amelyet azután intramolekuláris ciklizálásnak vetünk alá úgy, hogy további mennyiségű rövidszénláncú alkil-aminnal vagy ammóniával reagáltatjuk. Ha viszont a reagáltatást fölös mennyiségben, igy például 1-4 mólekvivalensnyi mennyiségben vett rövidszénláncú alkil-aminnal vagy ammóniával hajtjuk végre, akkor közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk a megfelelő (III) általános képletű 5-alkoxi-imidazolidin-szérmazékból. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy ezek vizes elegyeit. A rövidszénláncú alkil-aminokat vagy az ammóniát használhatjuk önmagukban vagy vízzel vagy szerves oldószerrel képzett oldataik formájában. Általában előnyös vizes oldatok használata. A reagáltatás 0 °C és 80 °C, előnyős 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű izatin-származékot - a képletben R2, R3, R1 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
